复杂注射剂是相对一般注射剂而言的，本文指的复杂注射剂包括脂质体、微球、乳剂和纳米粒等，尽管产品不多，但全球却有亿美元的市场，产生的经济效益甚至超过了新分子实体，在我国大力提倡药物创新的今天，复杂注射剂对国内药企而言是非常好的发展机遇，丽珠的贝依、绿叶的力扑素和泰德的凯时都是典型的成功案例。
第一部分，注射乳剂乳剂与脂质体本质的区别是乳剂是单分子磷脂层，內相与外相极性相反，互不相容，磷脂分子的亲水基伸向水相，而疏水基伸向油相。而脂质体是磷脂双分子层结构，内外相极性可以相同也可以相反，药物可以处于內相也可以处于磷脂双分子层间。静脉注射乳剂在制剂学上属于亚微乳的范畴，其平均粒径多在-nm之间，是一种热力学不稳定体系。自FDA批准Intralipid以来，全球已经有多个静脉注射乳剂被批准上市，如前列地尔、丙泊酚、氟比洛芬酯等。
乳剂发挥的药剂学效应是多重的，首先是增溶作用，因为乳剂内含油相，可以大幅度增加亲脂性药物的溶解度；其次是缓冲作用，乳剂可以延缓药物进入血液的时间，因为这种缓冲作用，前列地尔注射时引起的疼痛得到大幅下降；再次是被动靶向性，乳剂可以通过调节粒径的分布来一定程度上改变药物的体内分布特征，提高药物的疗效；最后乳剂还能在一定程度上提高某些药物的稳定性，因为乳剂中油相的理化环境和水相不同，可以改善某些药物的稳定性。
全球范围内获批上市的注射乳剂
乳剂的优势很多，但适合做成乳剂的产品不多，产业化难度大，是限制市场发展的主要原因。目前全球注射乳剂的市场约35亿美元，其中肠外营养12亿美元，载药乳剂23亿美元。我国是全球最大的注射乳剂市场，整体市场规模在亿人民币左右，占全球市场的一半，其中肠外营养占35%，载药乳剂占55%。
得益于我国注射乳剂产业链的日益成熟，近年来，我国的乳剂市场增长非常迅速。然而因为年国家医疗*策改革的原因，我国的乳剂市场规模有所下降，其中受影响最大的是前列地尔。肠外营养产品尽管都是多种维生素或多种氨基酸，但配方也很多，因此市场非常分散。载药乳剂与肠外营养相反，市场集中度较高，市场贡献度最高的产品依次为前列地尔、丙泊酚和氟比洛芬，三个产品的市场规模超过了80亿人民币。
前列地尔前列地尔是中国药品市场上的第一大乳剂，本品最早由日本三菱等企业开发，经泰德引进国内并逐渐抢占了前列地尔市场，随着销售额的不断增加，国内很快兴起了乳剂的仿制热潮。因前列地尔只能通过注射给药，注射时强烈扩张血管引起的剧烈疼痛，让患者望而却步，前列地儿注射乳剂的出现，很大程度上解决了这一问题，具有非常大的临床优势。前列地尔是我国最大的乳剂产品，根据IMS数据，年该产品的销售额达6.12亿美元，市场规模超过50亿人民币，然而年国家医疗*策改革以来，该产品的市场迅速萎缩了近10%。
丙泊酚丙泊酚是全球市场最大的乳剂，但在中国的表现却不及前列地尔。丙泊酚由阿斯利康和费森尤斯开发，年获批上市。丙泊酚在麻醉领域具有无法取代的优势，尽管专利早已经到期，但IMS数据显示，该产品的全球销售额仍然超过11亿美元。丙泊酚是水不溶型产品，至今科学家们依然没有找出比乳剂更好的剂型来取代乳剂。近年来，我国丙泊酚销售额增长非常快，IMS数据显示，丙泊酚年销售额达2.97亿美元，年销售额增长超过10%。
其它乳剂全球上市的载药乳剂还有地塞米松、依托咪酯、地西泮、阿瑞匹坦、氯维地平等，但中国只有依托咪酯上市。除此之外，中国还上市了一种中药乳剂，即鸦胆子油乳剂。氯维地平和阿瑞匹坦是FDA近年来批准的乳剂产品，氯维地平因发现金属颗粒的问题使用已经很少，销售额始终没有超过0.5亿美元。阿瑞匹坦是年刚刚获批，市场效益还没有发挥出来，但拥有巨大的发展潜力。
在过去的10年里，我国的注射乳剂市场高速发展，销售额翻了三翻，年我国的乳剂市场达亿元，占据全球的一半。在国家严格控制医疗支出的大环境下，前列地尔销售额继续上涨的可能不大，丙泊酚可能会小幅上涨，氯维地平和阿瑞匹坦可能是乳剂厂家的必争之地。中国的脂肪乳产业链发展已经非常成熟，乳剂的市场几近饱和，已经不适于新入门企业布局。
第二部分注射脂质体在药剂学上，脂质体指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊体。由于脂质体具有很强的增溶能力，因此脂质体也是一种难溶性药物的增溶策略，除此以外，脂质体独特的释药机制，赋予了脂质体缓释或靶向的生物药剂学特性，也是脂质体受研发人员的青睐的一大原因。
全球范围内获批上市的脂质体（不含疫苗）
到目前为止，全球已经有十余个注射脂质体产品获批上市，其中产品最多的是细胞*类抗癌药依立替康、多柔比星、阿糖胞苷、柔红霉素、长春新碱和紫杉醇等，除此以外，成功的脂质体产品还包括镇痛药吗啡，麻醉药布比卡因，抗真菌药两性霉素B等。在过去的5年里，全球脂质体市场增长了约40%，年的脂质体市场规模已经达到14亿美元。近年来，我国的脂质体市场发展也比较快，总销售额近25亿元人民币。
多柔比星脂质体全球范围内，销售额最高的脂质体是多柔比星。制备成脂质体后，不但改善了多柔比星的疗效，还能大幅降低多柔比星的心脏*性。多柔比星脂质体中，ALZA开发的Doxil/Caelyx是最成功的，最高销售额超过6亿美元。Caelyx是经过PEG修饰后的脂质体，主要分布于皮肤表层，因此Caelyx可以用于卡波氏肉瘤的治疗。Elan公司开发的Myocet因为没有经过PEG修饰，它的分布特征与Doxil显著不同，只能用于乳腺癌或白血病等。除了以上两个代表性产品，国内也有多柔比星脂质体获批，其中复旦张江的里葆多年销售额一度达到5.5亿元，而石药的脂质体也开始放量，IMS数据显示，多美素年的销售额已经达到万美元。
两性霉素B脂质体两性霉素B是深度真菌感染的首选药，但其肾*性让医生又爱又恨。两性霉素脂质体B很大程度是解决了这一问题，两性霉素B脂质体最早由Nexstar公司开发，商品名为Ambisome，后来Nexstar被吉利德收购，产品归入吉利德。市场方面，两性霉素B脂质体主要由吉利德、安斯泰来和住友共同销售，销售额从年至年都维持在4亿美元左右。国内方面，仅上海上药新亚药业有限公司获批，商品名为锋克松。与国际市场行情不同的是，两性霉素B已经完全被边缘化，全年销售额仅万人民币左右。
紫杉醇脂质体紫杉醇脂质体是我国首创产品，由南京绿叶开发销售，商品名为力扑素，于年获批上市。力扑素成功解决了紫杉醇溶解度低的问题，解除溶媒引起的超敏风险，明显降低了紫杉醇的*副作用，提高了患者依从性。市场方面力扑素获得很大的成功。年以后，销售额高速增长，年的销售额为8.5亿元，年的销售额没有公布，估计在22亿元左右。
布比卡因脂质体布比卡因脂质体由Pacira销售，商品名为Exparel，年获得FDA批准上市。Exparel是一种使用DepoFoam技术制备的多室脂质体，用于术后止痛，镇痛效果可维持72小时。市场方面，Exparel取得了很大成功，年销售额已达2.4亿美元。在年之前，Pacira还是一个年销售额只有几百万美元的小公司，布比卡因脂质体的成功，使Pacira的销售额翻了倍。除了布比卡因脂质体，该公司使用DepoFoam技术生产的脂质体还包括吗啡脂质体（撤市）和阿糖胞苷脂质体。
脂质体载药系统优良的生物药剂学特性是未来最有潜力的剂型之一，Vyxeos（阿糖胞苷+柔红霉素）和Arikayce（阿米卡星）被FDA授予突破性疗法就是最好的例证。临床试验显示Vyxeos治疗组中位生存时间为9.6个月，而标准的阿糖胞苷+柔红霉素组仅5.9个月。Vyxeos已经于年获批，而且已经开始放量，它可能是下一个年销售额超过1亿美元的脂质体产品。
虽然我国上市的脂质体产品不多，但是中国的脂质体市场已经占到全球的22%，近年来我国的脂质体申报数量明显增多，脂质体市场比较进一步增加，年有望达到40亿人民币。尽管如此，我国的脂质体与美国仍存在很大的差距，其中辅料和设备是我国脂质体产业发展的主要门槛。
第三部分注射微球药剂学上将微球定义为药物溶解或分散于高分子材料中所形成的微小球体或类球体，粒径通常在1-μm之间，常见的注射微球包括脂质微球和聚乙交酯-丙交酯共聚物（polylactic-co-glycolicacid，PLGA）微球，脂质微球类似于冻干乳剂，主要产品是超声造影剂，而PLGA微球具有强大的缓释作用，目前已经实现了每6个月一次的超长效给药。
FDA批准的微球产品
因PLGA微球注可延长药物的作用时间、减少用药次数、改善患者的顺应性的优点，已成为缓释注射剂研发的高大上。截止目前，全球已有近十个PLGA微球上市，产品主要是多肽和精神类药物。尽管产品不多，但PLGA微球巨大的临床优势决定了它的市场价值，年全球PLGA微球的市场已经超过65亿美元，虽然中国起点比较低，但发展速度非常快，年，我国的注射微球市场已经占到全球的4.5%。
亮丙瑞林微球亮丙瑞林微球最早由武田开发，全球范围内由武田、艾伯维和Orion共同销售，商品名分别为抑那通或LupronDepot。亮丙瑞林微球是全球销售额最高的注射微球产品，年销售额近18亿美元。国内方面，北京博恩特和上海丽珠都已获批，而且销售额高速增长，根据丽珠的年报，年贝依的销售额已经达到5.5亿元，博恩特的伯恩康诺则在3.5亿元左右，国产亮丙瑞林微球的市场占有率首次超过了抑那通。
奥曲肽微球奥曲肽是一种生长抑素类似物，是肢端肥大症、胃肠胰分泌肿瘤的特效药物，但奥曲肽与其他多肽药物一样，生物半衰期非常短（消除半衰期只有1.7-1.9小时），须一天注射三次，而且是长期给药，患者顺应性非常差。奥曲肽PLGA微球的上市，将给药周期延长至4周，优势不言而喻。奥曲肽微球是诺华的拳头产品之一，微球销售额占比近90%，年销售额达14亿美元。国内方面，因价格太贵，奥曲肽微球的市场没有打开，年销售额不到1亿元人民币。
利培酮微球众所周知，精神病治疗周期长，患者拒绝服药，不按节律服药的现象非常严重，特定情况下还要施加强制措施，依从性非常差。2周一次的利培酮缓释微球的上市，可以说是精神病治疗领域的一大突破。利培酮微球由Alkermes和杨森共同开发，于年获FDA批上市。全球市场方面，年销售额达峰值15.8亿美元，随后下降，年为8.1亿美元，医院的数据来看，利培酮微球没有打开中国的市场，年销售额只有几百万元。
曲普瑞林微球曲普瑞林微球由Debiopharma开发，美国商品名是Trelstar，持有人是艾尔建，其它地区商品名为Decapeptyl或Diphereline，持有人是易普生和辉凌。曲普瑞林微球的适应症与亮丙瑞林相似，疗效最长也可维持24周。市场方面，年销售额达峰值5.1亿美元，年的销售额4.9亿美元，中国是曲普瑞林的第一大市场，年销售额达7亿元人民币。
艾塞那肽微球艾塞那肽是一种GLP-1类似物，具有降糖效果显著、副作用小的特点，但其平均终末半衰期只有2.4小时，须一天2次长期注射给药。频繁地打针，使患者又爱又恨，艾塞那肽微球的上市，不但改善了患者的顺应性问题，而且提升了降糖效果。艾塞那肽微球由Alkermes和Amylin共同开发，是一种PLGA微球，商品名为Bydureon，Bydureon于年上市，年的全球销售额已达5.8亿美元。近年来，因为度拉糖肽和索马鲁肽的上市，GLP-1类似物竞争激烈，Bydureon在年之后的销售额略有下滑，年约为5.7亿美元。中国方面，本品年刚获批，还没有开始放量。
纳曲酮微球纳曲酮微球由Alkermes和Cephalon共同开发，年获批上市，用于治疗阿片类物质依赖症患者的复发。如使用普通片剂，须每日50mg，连续服用半年，患者顺应性很差，而纳曲酮微球只需一个月注射一次，提高的顺应性的同时改善了肝*性事件的发生。市场方面，Vivitrol的销售额处于高速增长期，年的销售额为2.7亿美元。
多肽药物大多生物半衰期较短，而且只能注射给药，顺应性方面存在着很大的问题，注射微球是最主要的解决手段之一。除此之外，对于一些精神类药品，制成缓释微球，可以解决用药的困难或药品的滥用问题。从第一个微球产品诞生至今已近30载，11个微球药物获FDA批准上市，其中奥曲肽、亮丙瑞林、曲普瑞林、利培酮和纳曲酮等5个产品上市时间超过5年，这些产品在年-年的平均累计销售额为24.3亿美元，其中平均每年9.7亿美元，市场效应已不亚于新分子实体。年，全球PLGA微球市场已达65.9亿美元，我国的微球市场正处于高速增长期，年的市场规模已经达到20亿元。目前我国的微球市场远未饱和，我国有全球20%的人口，却只占据了全球4.5%的市场，因此未来几年，我国的微球产品市场潜力巨大。如果按全球人均消费水平估算，我国的微球市场可达70亿人民币，甚至更多。
微球市场巨大的发展潜力是近年来我国微球研发比较热门的原因，然而全球范围内，也就那么三五家公司能够生产微球，因此并不是所有的企业都适合做微球。首先是我国的人才缺乏，做微球的人本身就少，而全球范围内有微球获FDA批准的厂家仅有武田、诺华、alkermers和Debio等，挖人都难；其次是工艺复杂，控制困难，设备需要定制，生产设备需要在长期的生产中不断改良；再次是质量控制困难，粒度分布、载药量、释药速率、突释问题，无菌度，残留溶剂都是微球质量的主要因素；最后，做好微球还需解决产能的问题、质量一致性的问题、给药设备的问题。尽管中国的已经有国产微球上市，但是国产微球与国际先进水平还有一定差距。
第四部分注射混悬液及其它缓释注射剂注射混悬液其实并非传统意义上的混悬液，而是一类高端剂型，因为FDA在剂型界定时把它们叫做混悬液，所以本文也统一称之为注射混悬液。截止目前，FDA批准的注射混悬液只有12个，除纳米氧化铁和紫杉醇之外，其余10个都是缓释注射剂，其中Eligard、Sublocade和Atridox是通过PLGA来达成缓释的目的，Sustol使用的是三甘醇聚（原酸酯），而帕利哌酮棕榈酸酯和阿立哌唑月桂酸酯是通过制备难溶性盐的方式来延缓药物的释放。
FDA批准的注射混悬液产品
注射混悬剂是多种全新的剂型，因为过于复杂，我国还没有注射混悬剂上市。尽管只有屈指可数的几个产品，但全球市场已经达到65亿美元，而且还在进一步高速增长中。因为近年来抗精神病药物新药匮乏，强生的帕利哌酮棕榈酸酯销售额有望进一步上涨，有望超过30亿美元，而阿立哌唑缓释注射液也是非常有潜力的产品。除此以外，戒*药丁丙诺啡缓释注射剂也是来势汹汹，根据科睿唯安的预测，这也是一个有望在5年内年销售额突破10亿美元的产品。因此不难想象，在未来的五年里，全球注射混悬液的市场规模有望突破80亿美元，甚至向亿美元迈进。
帕利哌酮棕榈酸酯帕利哌酮是利培酮的代谢物，也作9-羟基利培酮，相比利培酮，帕利哌酮的活性相当，但治疗窗更宽。使用帕利哌酮与棕榈酸成酯可以大幅降低药物的溶解度，使得药物可以在超长的时间内缓慢释放。为了控制药物的释放速度，Alkermes和强生的科学家使用纳米晶技术（nanocrystalTM）对药物的粒径进行严格控制，通过表面积来变相控制释药速度。最新上市的帕利哌酮纳米晶混悬液有效时间可以维持三个月，相比利培酮微球，持续时间更长。纳米晶技术可谓是近年来发展起来的最成功制剂技术之一，该技术最早由Elan公司开发，后来Alkermes收购了该技术平台，并在此基础上进行一定的创新，使得Alkermes渐渐成为复杂注射剂领域的一枝独秀，除了帕利哌酮棕榈酸酯，该公司开发或生产的产品还包括阿立哌唑月桂酸酯、利培酮微球、生长激素微球、纳曲酮微球和艾塞那肽微球等。
强生对利培酮的升级过程
紫杉醇融合蛋白众所周知，紫杉醇是一种难溶性药物，注射时需要使用有机溶剂助溶，有机溶剂不但具有很大的刺激性，还有可能诱发超敏反应。在中国上市了紫杉醇脂质体的同时，美国上市了紫杉醇融合蛋白。Abraxane由华人科学家陈颂雄的团队研发，不但很好地解决了药物的溶解性问题，而且疗效也有一定地增强，相比脂质体，该产品因不含磷脂，而不会发生由之带来的溶血反应。Abraxane上市后得到广大医生患者的认可，年销售额高达10亿美元。
丁丙诺啡丁丙诺啡缓释注射剂Sublocade于年底获得FDA批准，是一个具有划时代意义的产品，科睿唯安把该产品列入了《年最值得