治疗性血浆置换（TPE）期间的抗菌治疗仍然是一个复杂的问题。基于有限数量的实验研究的建议应在临床实践中谨慎执行。在严重疾病中，由于血浆或白蛋白相关的相互作用以及药代动力学受损导致的感染难以有效应用。了解有关药物的药代动力学和血浆置换的程序方面应有助于规划个性化治疗。通常，具有低分布体积，高蛋白结合亲和力，低内源清除率，长分布和消除半衰期使药物更易于在TPE中消除。该过程的高频率和较长的持续时间也可能有助于改变药物的浓度。最安全的选择是在输注抗微生物剂之前开始和结束TPE。如果这不可行，则一个合理的选择是避免在TPE之前就给药，并在给药的分布阶段延迟该过程。最终，如果必须紧急进行血浆置换或药物治疗指标非常狭窄，建议监测其血浆浓度。
1.简介
体外血液清除技术在现代医学中治疗某些疾病中起着重要作用。治疗性血浆交换（TPE）是将血浆与血液中的形态元素分离，然后用白蛋白溶液或新鲜的冷冻血浆（FFP）代替的过程。TPE的目的是消除致病因素，通常是病理性抗体。但是，由于血浆去除导致许多生理元素的减少，因此必须根据患者重新合成丢失的分子（即蛋白质）的能力来调整血浆置换的剂量。此外，许多同时接受TPE需要药物治疗，其中可以通过该程序改变血浆浓度，从而导致其治疗效果可能下降。就感染应用而言，此问题具有关键意义。在体外技术治疗的受试者中，对抗菌治疗效果的可靠监测受到限制。由于所应用的治疗对患者应该是有效且安全的，因此在计划治疗时，尤其是在危重患者中，有必要考虑可能的相互作用。
2.临床用途
美国Apheresis协会（ASFA）的指南包括87种神经系统疾病和非神经系统疾病，可以在其中实施TPE。重症监护病房（ICU）通常需要同时治疗的最常见疾病是：重症肌无力伴急性呼吸衰竭；格林-巴雷综合征伴急性呼吸衰竭；Goodpasture综合征伴急性呼吸道和/或肾功能衰竭；具有严重出血的血栓性血小板减少性紫癜（TTP）；急性胰腺炎伴高甘油三酸酯血症，伴有急性腹部综合征；和几种物质的严重中*。根据治疗效果证据的质量，将TPE适应症分为四类。
第一组包括以TPE为一线治疗的疾病，即：
重症肌无力—去除抗AChR和抗MuSK抗体；血小板减少性紫癜-去除抗ADAMTS13IgG自身抗体；Guillian-Barré综合征-去除了多种针对神经节苷脂的自身抗体，包括GM1，GD1a，GalNAc-GD1a等；威尔逊氏病（暴发性）—去除铜。
第二组考虑将TPE作为辅助治疗或二线治疗的疾病，即：
Lambert-Eaton重症肌无力综合征-消除针对电压门控钙通道（VGCC）的自身抗体；系统性红斑狼疮（严重）；骨髓瘤,肾病—轻链去除（Bence–Jones蛋白）；蘑菇中*。
第三组，尽管尚未确定TPE的作用，但有关以下方面的使用存在理论和案例报告的影响：
自身免疫性溶血性贫血-去除IgG溶血素；高甘油三酸酯血症性胰腺炎-当血浆用作替代液时，降低甘油三酸酯水平，减少炎性细胞因子，并可能替代缺乏的LpL或载脂蛋白；免疫性血小板减少症-去除针对血小板表面抗原（主要是GPIIb/IIIa和/或GPIb/IX）的自身抗体；免疫球蛋白A肾病-去除病理性IgA和相关的免疫复合物；脓*症伴多器官衰竭。
第四组涉及现有数据表明TPE有害或无效的疾病：
银屑病；系统性淀粉样变性；肌萎缩性侧索硬化；多发性肌炎/皮肌炎；其他地方完整显示了ASFA的适应症和建议。由于TPE是一种相对侵入性的方法，因此存在一些禁忌症和副作用。血流动力学不稳定和对补充液（白蛋白溶液，FFP）过敏是在TPE鉴定期间必须考虑的最重要的合并症。副作用可能与中心线放置（感染，出血，气胸）和手术本身有关。最常见的是类过敏反应（主要与补充液体输注有关），柠檬酸盐中*，低血压和低钙血症。仔细的临床评估和个性化的方法可以减少严重不良事件的发生。
3.流程
为了进行TPE，必须通过中心静脉进行血管通路。为了提供-mLmin-1的血流量，套管应具有某些特性，例如16-28cm的长度和13-14Fr的大小。通过设备中的泵产生的负压，患者的血液从血管床中移出。由于血液通过合成管，因此必须进行抗凝。这可以通过全身性（基于肝素）或局部性（基于柠檬酸盐）抗凝来实现（图1和图2）。全身性方法基于恒定的肝素输注，并且需要定期监测活化的部分凝血活酶时间（APTT），以及具有一些可能的全身性副作用（与医源性出血相关）。基于肝素的抗凝仍然是最常用的抗凝方法。局部抗凝治疗止血的风险较低，副作用较少，但由于技术原因，在TPE期间应用较少。在导管系统开始时注入的柠檬酸钠会螯合钙离子（凝血因子IV），导致血浆浓度降低至水平（0.33/0.4mmol/L），可以抑制凝血。在血液返回血管床之前，需要重新注入钙以恢复其生理水平。由于采用了这种方法，抗凝剂仅在TPE装置内得以维持，并且患者的止血效果不受干扰。重要的是要注意，柠檬酸盐可能会改变酸碱平衡，并带来热量负荷。为了从血浆中分离固体元素，可以使用离心池分离器或半透膜。分离器抽取血液，并使用密度梯度离心将其元素除以它们的相对密度。如果使用半透膜，大分子，即抗体或白蛋白（50–60kDa），会通过其大孔（0.2–0.6微米）扩散，而细胞成分则无法通过（图3）。至关重要的是，膜过滤是欧洲的主要方法。血液分离后，它与替代液连接并作为再注入液返回患者的系统。清除的血浆被白蛋白或新鲜的冷冻血浆（FFP）替代。除某些适应症外，白蛋白溶液是优选的，因为它呈现出比FFP更低的免疫并发症发生率。为了补偿血浆损失，必须使用完全相同量的替代液。但是，对于没有任何循环衰竭风险的个体，净液体平衡可以是正数或负数，最多占总血容量（TBV）的10％至15％。TBV使用以下公式计算：TBV=70mL/kg体重如果考虑血细胞比容值（Hct），则可以估算血浆总体积（血浆=TBV×（1-Hct）。对于体重70公斤，Hct值为0.45的患者，血浆体积应为毫升左右。消除血浆的推荐值取决于疾病的特征。对于单一程序，指南建议交换血浆体积的1–1.5倍。较高的剂量有过度减少必要血浆成分（即凝血因子）的风险。因此，有必要监测后者的浓度，例如，纤维蛋白原的低基线值（mg/dL）是降低FFP或TPE剂量的指标，否则可能会影响止血平衡。大多数血浆元素分布在血管和血管外腔室中，这意味着它们的全部体内贮存仅受单剂量TPE的部分影响。这是由于以下事实造成的：消除某些因素后，发生了血管外区室的重新平衡。隔间的平衡取决于分配量（Vd）：Vd值越高，重新分配效果越显著。例如，IgM和IgG抗体之间存在分布差异。IgM主要位于血管腔室（占人体总存储量的75％至90％），导致Vd值较低，而IgG在人体腔室中的分布更均等（血管内占35％至45％）。因此，在去除IgG的情况下，重新分配的效果更为显著-单次血浆置换的剂量不足，因为在手术后，位于血管外部的抗体会转移以补偿损失。由于一种方法可消除35％的IgG和59％的IgM全身血脂，因此需要倍增。假设更换了1倍血浆体积，则全部IgG消耗所需的程序总数将为6或7，而IgM约为3或4。可以对作为治疗靶标的其他分子进行类似的分析。但是，如下所述，Vd值不是解释消除功效的唯一因素。
4.TPE期间的药代动力学基础
通常，药物分布体积（Vd）和蛋白质结合亲和力被认为是确定TPE期间药物清除的两个最重要因素。有人提出，低的Vd值（0.2L/kg）和高的蛋白结合亲和力（80％）与去除率增加有关。由于这两个因素均与药物在血管腔中的存在相关，因此它们会影响血浆置换的敏感性。但是，由于有许多方面会改变Vd和蛋白质结合值，因此不能假定每个患者都具有相同的值，并且在不同的人群和条件下会有所不同。重症患者，特别是那些接受激进液体疗法的脓*性休克患者，很容易发生急剧的Vd变化。此外，值得强调的是肾脏和肝脏功能障碍：的确，据报道，肾脏清除功能受损可增加血管腔内的药物水平。患有脓*症相关心脏功能障碍的受试者的心输出量变化也非常重要。至于与药物本身有关的因素，不同剂量的剂量可以改变Vd值，在药物过量时也是如此。内源清除率小于4mL/min（通常在急性肾损伤或其他严重器官功能障碍中观察到）被认为是TPE改变药物血浆水平的关键值。正常的TPE程序大约持续两个小时，因此，消除半衰期较长（少于两个小时）的药物最容易受到影响。而且，在这方面越来越多的讨论多室动力学。分布半衰期（T1/2a）描述了药物扩散到不同区室的时间。据报道，更长的T1/2a与更高的消除率有关，这主要是由于药物在血浆中的存在时间延长，包括抗生素。为了最大程度地减少药物对TPE的干扰，临床医生应估计所用物质的分布阶段，并可能延迟血浆置换。下一个要考虑的因素是去除的血浆（血浆脂蛋白）中的药物水平。计算公式如下：QPE=CPE×VPE；QPE-血浆蛋白含量（mg），CPE-血浆蛋白含量（mg/L），VPE-血浆去除量（L）。
总QPE可用于计算血浆置换引起的药物清除率，这也可能有助于调整药物剂量：CLPE=QPE/AUCPE；CLPE-由TPE和AUCPE引起的药物清除-在血浆置换期间全身药物浓度与时间曲线下的面积。
但是，CLPE很难建立。为了评估AUCPE，将需要收集多个血液样本并测量其药物浓度。TPE引起的药物清除率可用于估计血浆置换期间药物的输注速度：IR=（CLE×Css）+CLPE；IR-输注速率，CLE-内源清除率（mg/min），Css稳态药物浓度（mg/L）。
此方法有几个限制。首先，在血液和血浆中可以测量的药物数量有限。其次，这些考虑没有考虑到再分配后的影响。
关于替代液及其对消除*品的影响的研究很少。大多数报告都讨论了药物过量的案例，对于这些案例，使用白蛋白或FFP可以帮助将药物重新分配到血管间隙，从而使血浆置换过程中更易于去除药物。从理论上讲，血浆去除后缺乏白蛋白补充剂可增加重新分配后抗菌药物的游离比例。
5.TPE期间的抗菌素
5.1β-内酰胺
β-内酰胺类包含多种抗菌药物：青霉素，头孢菌素，单内酰环类和碳青霉烯类。在药效学上，它们表现出相似的性质，主要是时间依赖性活性。这意味着仅在给定物质的浓度高于最小抑菌浓度（MIC）时，才能保持杀细菌的生物学作用。因此，连续连续输注是优选的给药方法。内源性清除经由肾脏主要进行（头孢曲松和苯唑西林除外）。这些考虑提示了同时进行β-内酰胺治疗和血浆置换的患者可能发生相互作用。
5.2青霉菌
5.2.1氨苄西林
氨苄西林是一种半合成的氨基青霉素，在成年人中平均Vd为0.2–0.3L/kg，蛋白质结合亲和力约为20％。只有一项研究探讨了它与TPE的关系。由于这是基于新生儿，因此其结论是有限的。然而，进行血浆置换术会导致氨苄青霉素总浓度平均降低约35％。从理论上讲，尽管较低的Vd值可以解释这些发现，但相反，该药物的蛋白质结合亲和力较低，这暗示了涉及其他因素的作用。即使来自上述研究的证据不完整，但作者还是建议在血浆置换后六小时内补充剂量的抗生素。
5.2.2哌拉西林
哌拉西林是脲醛青霉素组的一部分，在所有年龄组中的Vd值均为0.24L/kg，蛋白质结合亲和力约为30％。一项对抗生素组织浓度（微透析）进行分析的单人患者研究表明，由于血管外腔室的重新分布增强，血浆置换不会改变通过连续输注给药的药物的血清浓度。其低的蛋白结合亲和力可能解释了这一发现。尽管事实是，在本例中，血清和组织的浓度保持在MIC水平以上，但对于具有高MIC的病原体，有必要考虑使组织浓度略有降低。尚未对青霉素进行其他研究。尽管如此，仍可获得理论数据（表1）。
5.3头孢菌素
5.3.1头孢曲松
头孢曲松是第三代头孢菌素，成人的平均Vd值为L/kg，T1/2a为0.23–0.7h。尽管其蛋白质结合亲和力约为95％，但仍具有独特的剂量依赖性动力学特性，Vd值为0.1L/kg，结合蛋白的96％，而2和3g剂量的Vd值为）。0.2升/千克，83％的蛋白质结合率。严重肾功能不全的患者（即GFR10mL/min）会损害头孢曲松的内源性清除率。目前已进行了两项研究都集中在头孢曲松和TPE关系。研究结果相似-头孢曲酮血浆浓度在TPE期间明显改变。药物应用和TPE起始之间的时间越近，血浆中头孢曲松水平的变化越大。实际上，头孢曲松钠的低Vd值和高蛋白结合亲和力表明它在血浆中的主要存在，因此表明TPE在药物去除中的作用。根据理论数据和研究结果，作者建议在TPE之前或之后15小时服用头孢曲松。
5.3.2头孢他啶
头孢他啶是第三代头孢菌素平均Vd的值在成人0.26-0.51。它的蛋白质结合亲和力约为10％，主要通过肾脏排泄。临床研究表明，尽管有几例患者出现肾功能损害，但在TPE期间消除头孢他啶的比例还不到10％。该药物的低蛋白结合亲和力值得