（报告出品方/作者：平安证券，叶寅、*施齐）
一、大多双抗药物仍处于早期临床，近年有望迎来收获期
1.1历经60年发展，双抗技术已逐步成熟
天然抗体是由两条重链（H链）和两条轻链（L链）的氨基酸组成的四聚体，含两个相同的结合抗原位点的Fab结构域以及一个Fc结构域，靶向单一抗原表位。而双特异性抗体（BsAb）则是通过化学偶联、重组DNA或细胞融合的方式，将2个不同的H链和2个不同的L链组合，从而可以同时特异性结合两个不同抗原表位的人工抗体。自概念首次被提出，双抗技术至今已发展了60年。随着基因工程和抗体工程等分子生物学技术不断突破，双抗的研发和生产日益成熟。
1.2双抗药物已出现超20亿美元收入的重磅品种
目前已获批上市的三款产品分别为Removab、Blincyto和Hemlibra。其中，Removab作为全球首个商业化的双抗药物，因销售不佳及副作用等原因于年退市。
而Blincyto和Hemlibra两款双抗药物技术相对更成熟，在临床上也展现了较好的疗效，因此自上市后一直保持放量，年分别实现3.79亿美元和21.90亿瑞郎（约24.44亿美元）收入。
从放量速度来看，Blincyto的放量速度相对较慢，上市后的年复合增速约为%，可能是由于Blincyto半衰期仅2小时，患者需要频繁给药，因此虽然疗效显著但与其他现有疗法相比依从性更差所致。而Hemlibra上市后的年复合增速超过%，并于上市第三年成功突破20亿美元销售额大关，成为重磅品种，主要是由于Hemlibra相比血友病传统疗法在给药便利性和疗效上均有所提升所致：与现有血友病每周注射三次的治疗方式相比，Hemlibra仅需每周甚至每两周注射一次，显著提高患者依从性；同时，Hemlibra疗效提升较为显著，还可以避免耐药性出现，因此部分取代了传统疗法，实现快速放量。伴随双抗研发技术的不断进步，在研的双抗药物也进一步改善了用药周期和副作用的问题，未来有望产生更多重磅品种。
1.3肿瘤领域热度最高，未来3-5年有望迎来上市爆发期
由于双抗相比单抗在成本、副作用和疗效等方面具备一定优势，因此被视为第二代抗体疗法，近年发展迅速，成为了癌症、炎症、病*感染及自身免疫病等许多疾病治疗的开发热点。此外，双抗还具有能够靶向过去“不可成药”靶点的潜力。近日，约翰霍普金斯大学的研究团队在《Science》杂志上发布最新研究，成功开发出靶向RAS和p53突变体的双抗，这两个靶点在传统小分子药物领域很难被有效靶向，而双抗取得了突破性进展，其治疗潜力得到进一步验证。
根据药渡数据库显示（不完全统计），全球目前有款双抗药物处于临床及临床前阶段。从适应症来看，超过80%的管线集中在肿瘤领域，其中实体瘤赛道较为热门。
从研发阶段来看，在研管线中，有个已经进入临床阶段，其中大多数处于临床I期阶段。伴随研发逐步推进，未来3-5年将有望迎来双抗药物上市井喷。从国内外进展情况来看，我国的双抗研发相比国外起步较晚，因此目前我国大部分管线主要集中在临床前阶段。
现在进入临床III期的双抗药物一共有8款，其中1款由国内企业自主开发，是康宁杰瑞的KN-。而进入III期双抗药物数量最多的公司是Roche，共有3款药物。
1.4双抗近年成为管线合作的热门投资方向
从目前企业的布局情况来看，国外企业由于起步较早，因此双抗研发管线较为丰富。拥有最多双抗研发管线的企业是Roche，Amgen和Janssen紧随其后。国内企业方面，拥有较多双抗药物布局的企业主要有康宁杰瑞、康方生物、信达生物和友芝友等。
除了自主研发外，为快速抢占赛道，国内外各大企业也通过合作研发以及授权引入等方式对双抗管线进行布局。
二、双抗作为第二代抗体药物有望填补治疗空白
由于双抗是人工构建的功能性抗体，虽然相比单抗有更多优势，但其设计和生产相比天然抗体存在更多难点。双抗主要通过将2个不同的H链和2个不同的L链组合而成，这种随机组合方式可以产生16种不同的组合，而其中仅有12.5%的产品具有所需的双重特异性，很难从中分离出目标组，这一问题被称为“链错配问题”。双抗的研发主要是围绕如何在有效组合2个不同抗原识别位点的同时提高目标抗体均一性和产量开展合理的结构设计。
2.1双抗结构分为全长型和片段型，技术平台各有千秋
根据结构特征，双特异性抗体可以大致被分为2类，分别为不含Fc片段的双特异性抗体(非IgG样双抗，片段型双抗)和含有Fc片段的双特异性抗体(IgG样双抗，全长型双抗)。
IgG样双抗和非IgG样双抗的主要是区别为是否有与天然的IgG相似的结构和分子量，其中，是否含有Fc区域是导致这两个类型双抗产生生物活性差异的主要原因之一：
IgG样双抗（有Fc部分）：具有Fc介导的效应功能，如抗体依赖性细胞介导的细胞*性作用(ADCC)、补体依赖性细胞*性作用(CDC)和抗体依赖细胞介导的细胞吞噬作用(ADCP)，可以进一步加强双抗的肿瘤杀伤能力，具有较高免疫原性。IgG样双抗由于具有较大分子量以及能够通过结合Fcγn参与循环利用，因此具有较长的血清半衰期。此外，IgG样抗体的工艺较为成熟，并且Fc部分有助于提高抗体纯化的溶解度和稳定性，生产相对便利。
非IgG样双抗（缺乏Fc部分）：仅通过抗原结合力发挥治疗作用，免疫原性较低，安全性相对较高。由于其相对分子质量较小可渗透到肿瘤组织，因此具有更强的治疗效果。然而，非IgG样双抗的血清半衰期非常短，已上市的Blincyto半衰期仅为2小时，而单抗药物的半衰期通常超过小时。此外，非IgG样双抗CMC工艺较为复杂。
2.1.1IgG样（全长型）双抗技术开发旨在解决错配问题
IgG样双抗分子设计时利用整个IgG结构作为骨架，构建一个具有双特异性或者多特异性的二价或多价抗体，由于具有跟天然抗体一样的结构，CMC工艺更成熟，且体内分布行为更好预测。从结构来看，IgG-like双抗又可以进一步被分为对称模式和不对称模式。对称IgG样双抗具备和天然IgG相似的结构和较高的稳定性，不存在错配问题，因此CMC相对简单且易于生产；而不对称IgG样双抗具有桥接功能，并且可以通过调节两个抗体的效价进一步调节双抗对两个靶点的亲和力，有望提高双抗的安全性和特异性，但其生产相对复杂，需要解决重链和轻重链的错配问题。
由于IgG-like双抗面临的主要问题是生产中的错配问题，各技术平台的设计也主要是围绕如何解决不同重链之间的错配、重链和轻链之间错配开展，逐步形成各自的特色：
针对重链之间错配问题
杵臼结构（knobs-into-holes，KIH）是最早被提出来用于解决重链错配问题的技术，由Genentech公司开发。具体方法是利用基因技术将重链CH3区的体积较小的氨基酸突变为较大氨基酸，形成突出的“Knobs”型结构;同时将另一个抗体重链CH3区较大的氨基酸突变为较小的氨基酸，形成凹陷的“holes”型结构，从而使两个重链结构可以咬合形成异源二聚体，减少约90%的重链错配。目前KIH专利保护期已过，多家企业在其基础上进行改良衍生出新的技术平台。
针对重链和轻链之间错配问题
虽然KIH解决了重链错配问题，在生产中仍然面临轻链错配问题，即两种不同的轻链会与重链的异源二聚体错配，目标双抗的占比仅从12.5%提升至25%。为进一步解决这个问题，Roche在KIH的基础上发展了CrossMab技术：首先在Fc部分设计了KIH异源二聚体连结，同时将其中一个抗体轻重链Fab部分进行完整或部分交换。从而实现轻链的正确联合，避免在同一宿主细胞共表达的过程中两种抗体因发生轻链错配而出现一些无功能的BsAb，产出率提升至90%。该技术的代表产品为Roche研发的RG和RG，两者均为抗Ang2/VEGF双抗。
从天然抗体形成中得到启发
Fab臂交换是人体内的IgG4抗体也会天然发生的一个过程，然而该过程是随机的，可以在两个相同抗体之间发生。Genmab对交换机制深入研究后发现，在抗体的CH3区引入不对称突变，可迫使Fab臂互换反应变为定向的，从而得到高度稳定的异二聚体蛋白，并基于此开发了可以产生稳定双抗的DuoBody技术平台。该技术已实现L规模的产业化应用，受到广泛