导语：21世纪以来，克罗恩病的发病率在世界范围内逐年升高。大部分克罗恩病患者可能会发生肠道狭窄、穿孔、脓肿等并发症，而需要手术治疗。在出现不可逆性肠道损害前，有效治疗克罗恩病相当重要。克罗恩病的降阶梯疗法是根据病情的严重程度逐步使用氨基水杨酸类、糖皮质激素、免疫抑制剂，无效或治疗失败后再给予生物制剂。
01近年来，克罗恩病的发病率在世界范围内均有升高，患者需尽早治疗
1、疾病概述
克罗恩病是炎症性肠病的一种类型。近年来，克罗恩病的发病率在世界范围内均有升高，发病率最高的是欧洲和北美洲，目前我国的发病率约0.4/10万人年。克罗恩病常表现为跨壁性炎症，炎症未控制可发展为不可逆性组织损伤，继发肠道功能丧失，发生狭窄、穿孔、脓肿等并发症。
克罗恩病患者的致残率约为85.2%，约80%的患者在一生中至少需要进行一次手术，25%的患者需要行二次手术。然而进行手术治疗后，仍有很高的复发率。克罗恩病发病率的增加和其一系列并发症等导致医疗费用的增加。
据统计，年美国克罗恩病每年医疗花费占全国总医疗花费的34.8亿美元，预计到年约为37.3亿美元。由于克罗恩病发病率逐渐上升，病程迁延，病情反复发作，并发症多，致残率高，对患者心理和生活质量影响大，社会医疗负担重，因此，积极有效地防治克罗恩病尤为重要。
2、治疗概况
克罗恩病的治疗药物主要有氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫抑制剂。传统的升阶梯疗法是根据病情的严重程度依次使用上述药物，当其无效或治疗失败后再考虑使用生物制剂。此疗法对部分克罗恩病患者而言，可快速诱导缓解并维持缓解，避免使用免疫抑制剂和生物制剂，减少此类药物相关不良反应，降低医疗费用。
但对部分中重度克罗恩病患者以及具有预后不良危险因素的患者疗效欠佳，难以实现黏膜愈合，无法降低手术率，甚至会使部分患者接受无效治疗，延误最佳治疗机会，最终发生不可逆性病变。
由于升阶梯方案对部分克罗恩病患者疗效欠佳，基于对类风湿关节炎早期进行生物制剂干预成功的经验，克罗恩病的治疗朝着自上而下的降阶梯疗法方向发展。目前降阶梯疗法是指对重度和具有2种及以上不良预后危险因素的克罗恩病患者，早期使用生物制剂或生物制剂联合免疫抑制剂。
在克罗恩病疾病早期可能存在一个“机会性治疗窗”，在此期间，尽早使用生物制剂或生物制剂联合免疫抑制剂疗效更佳。克罗恩病治疗中的“早期”强调的是早诊断，早治疗，而“降阶梯”疗法的重点是药物治疗顺序的改变，强调早期使用生物制剂，二者可结合。
生物制剂是目前作用最强的治疗克罗恩病的药物，已成为降阶梯治疗的核心，而生物制剂中以抗TNF-α制剂在临床使用最为广泛。TNF-α是促炎细胞因子，在克罗恩病肠道炎症反应中起着重要作用，可促进炎症介质的生成，放大炎症级联反应，破坏肠道黏膜屏障，导致肠道发生一系列炎症病变。
抗TNF-α制剂可诱导产生TNF-α的细胞凋亡，特异性的结合并中和TNF-α，阻断炎症介质在肠道和其他部位聚集，诱导M2型伤口愈合巨噬细胞的形成，参与组织修复和黏膜愈合，从而发挥治疗作用。
越来越多的研究发现，对于部分克罗恩病患者，早期使用生物制剂或生物制剂联合免疫抑制剂的降阶梯疗法可提高缓解率、黏膜愈合率，降低复发率等，延缓疾病的进展，从而改变疾病进程，并且不增加不良反应。
02了解降阶梯方案治疗克罗恩病的临床疗效，可降低克罗恩病的复发率
1、提高临床缓解率
一般以克罗恩病活动指数来评估药物治疗的疗效，临床缓解指克罗恩病AI＜分。多项研究表明，降阶梯方案可提高克罗恩病的临床缓解率。进行了为期2年的多中心RCT研究，将例既往无糖皮质类固醇、免疫抑制剂、生物制剂暴露史的克罗恩病患者，随机分为降阶梯组和升阶梯组，治疗半年和1年后。
结果显示，降阶梯组的临床缓解率更高，且差异具有统计学意义。另外，在克罗恩病确诊后2年内使用维得利珠单抗的患者，长期缓解率更高，复发率显著降低。最近发表的多中心队列研究也发现，病程≤2年的克罗恩病患者接受VDZ治疗后临床缓解率、无激素缓解率、黏膜愈合率更高。
克罗恩病确诊后早期使用生物制剂的临床缓解率高于升阶梯组，可能是因为降阶梯组在未发生不可逆性结构损害前给予了强效的药物，有利于缓解。并且早期使用抗TNF-α制剂可改变克罗恩病的疾病表型，阻止克罗恩病向Th2介导的慢性疾病方向转变。
2、提高黏膜愈合率
肠道黏膜屏障的破坏是克罗恩病进展的重要病理生理机制，黏膜病变是反映患者临床症状的有力指标，黏膜损伤是形成瘘管、脓肿、甚至肠黏膜癌变等的关键因素。早期达到黏膜愈合，可减少复发、延长缓解期。研究发现黏膜愈合与长期缓解有关，可减少复发，降低再住院和手术风险，改善预后。
国外一项RCT将新诊断的克罗恩病患者，分为降阶梯组和升阶梯组，结果发现，2年后两组间内镜下黏膜愈合率有显著差异。将77名中重度儿童克罗恩病患者分为降阶梯组和升阶梯组，54周后两组间的黏膜愈合率也有显著差异。
3、减少复发
克罗恩病的病程迁延，病情缓解与复发交替，降低复发率可延长缓解期，对患者的预后至关重要。多项研究表明，降阶梯疗法可降低克罗恩病的复发率，延长无激素缓解期。
4、促进瘘管愈合
瘘管是克罗恩病较常见的临床表现，多数患者在诊断时就可能已经形成瘘管。促进瘘管愈合对临床症状的缓解和患者心理、生活质量的提高都有益处。研究发现，降阶梯治疗1年后，克罗恩病患者瘘管完全愈合率达到%，而升阶梯组仅为50%。我国的一项队列研究对62例克罗恩病患者进行回顾性分析，发现4年后降阶梯治疗组有7例患者瘘管完全愈合，而升阶梯组瘘管均未愈合。
结语：目前抗TNF-α制剂治疗克罗恩病的长期安全性尚无定论。因此，临床中应该考虑病人的特点、获益风险比，在用药和潜在的不良反应之间应尽量达到平衡。风险也需要个体化，因为特定的患者群体发生不良反应的风险不同。如老年人可能有更高的发生感染或淋巴瘤的风险，而年轻男性可能有更高的肝脾T细胞淋巴瘤发生风险。