臻和科技医院沈琳教授合作的研究发表于“JournalforImmunotherapyofCancer”,IF:9.。
同时感谢沈琳教授团队，作为第一作者之一的鲁智豪教授对本研究的付出和贡献。导读目前，免疫检查点抑制剂(Immune-Checkpoint-Blockade，ICB)在胃肠道肿瘤治疗领域的研究尚未取得理想结果，探索有效的生物标志物，提高患者临床获益至关重要。研究表明，MSI-H/dMMR的患者在胃肠道肿瘤中所占比例较小(不到5%），而TMB对于免疫治疗的预测价值因具体癌种而异，且与胃肠道肿瘤免疫应答的相关性存在争议。
是否存在新的分子特征可预测免疫治疗疗效及预后呢？新近有证据显示，在黑色素瘤、非小细胞肺癌等癌种中，肿瘤拷贝数变异（copynumberalterations，CNAs）和免疫相关基因表达谱（GeneExpressionProfiling,GEP）在预测免疫治疗临床获益方面具有重要价值。而在胃肠道肿瘤ICB治疗中，CNA的预测和预后价值有待进一步证实，基于本研究的结果表明CNA负荷可能成为新的胃肠道肿瘤患者ICB治疗的生物标志物。
基于本研究的关键结论该合作研究采用WES（全外显子测序）+RNAIO二代测序平台分析，比较分析了CNA负荷、TMB、PD-L1等分子特征在胃肠道肿瘤患者的预测及预后意义。结果表明：
肿瘤拷贝数变异负荷与胃肠道肿瘤患者免疫治疗临床获益相关；
TMB与胃肠道肿瘤患者免疫治疗临床获益相关；
根据基线肿瘤拷贝数变异负荷、TMB、PD-L1表达水平和MMR/MSI状态等分子特征将患者分层，发现相较于其他分子特征，CNA负荷具有更高的预测价值；
CNA负荷联合TMB可以更好地预测免疫治疗疗效及预后；
较低的CNA负荷与免疫微环境中激活的免疫反应状态相关，进一步佐证了CNA-low的患者接受ICB治疗疗效及预后较好。
研究总览目的：探索肿瘤拷贝数变异负荷在胃肠道肿瘤免疫治疗中的预测价值分析方法：研究纳入93例ICB经治的胃肠道肿瘤患者，其中73例患者为第一队列（随机分为测试集44例，验证集29例），20例晚期胃癌患者作为第二验证队列。利用WES测序，对73例患者的组织DNA突变谱进行分析；此外，利用RNAIOpanel二代测序平台测序，对其中65例患者的组织RNA进行分析，识别不同CNA负荷亚组的免疫特征；另利用WES测序，对第二验证队列中的20例胃癌患者组织样本进行分析，验证CNA负荷的预测价值。患者基线特征：关键研究结果肿瘤拷贝数变异负荷预测患者临床获益
结果显示，与无持续临床获益组(NDB)相比，持续临床获益组（DCB）的拷贝数变异负荷（CNA,CNgain和CNloss）水平显著降低。且获得了较高的AUC值，其中测试集：AUC=0.,p=0.（N=44）；
验证集：AUC=0.,p=0.（N=29）；
合并集：AUC=0.,p0.0（N=73）。
TMB和患者临床获益相关
研究发现，在接受免疫治疗的胃肠道肿瘤队列中，TMB和患者临床获益相关。与无持续临床获益组相比，持续临床获益组在测试集（AUC=0.,p=0.）和合并集(AUC=0.,p=0.)的TMB中位值显著升高，而在验证集中，两组的TMB中位值无显著差异（AUC=0.,p=0.)。CNA负荷、TMB水平、PD-L1表达和MMR/MSI状态与预后的相关性
无论是测试集、验证集还是合并集，与CNA-high(CNA10)亚组相比，CNA-low(CNA=10)组显示出更长的中位OS。整体来看，与TMB-low（≤5个突变/Mb）亚组相比，TMB-high（5个突变/Mb）亚组显示出更长的中位OS。但在测试集中，TMB-high与TMB-low组OS未达到统计学差异（p=0.）。
在合并集中，MSI-H/dMMR相较于MSI-L/MSS/pMMR亚组，PD-L1（+）相较于PD-L1（-）亚组，OS均未达到统计学差异。在本队列中，MSI-H/dMMR和PD-L1检测并未显著地区分患者OS。此外，研究发现，患者PFS也取得了类似的结果：CNA-low、TMB-high、MSI-H/dMMR的患者呈现更长的PFS，而PD-L1阳性状态和PFS无显著相关性。总体而言，相较于TMB、PD-L1表达水平、MMR/MSI状态等分子特征，CNA负荷可能具有更优的预测和预后的价值。CNA负荷联合TMB可以更好地预测免疫治疗疗效及预后研究发现，CNA负荷和TMB之间没有相关性，可进一步探索两者叠加的的预测价值。TMB和CNA联合是否具有更好的预测作用呢？基于TMB（high/low）和CNA（high/low），将73例患者分为4组，其中TMB-high/CNA-low亚组：疗效最好（DCB患者比例高，肿瘤缩小程度高），预后最好（OS最长）；反之，TMB-low/CNA-high亚组的疗效和预后均为最差。该结果在20例胃癌患者的二次验证队列中得到了进一步的证实。较低的CNA负荷与激活的免疫反应相关
利用RNAIOpanel分析发现，CNA-low亚组相比于CNA-high亚组，显示出更高的免疫特征，如IFN-γ和expandedimmunesignature基因集表达值升高。此外，在CNA-low和CNA-high亚组之间共发现26个上调基因，这些上调的免疫相关基因主要包含在以下通路中：淋巴细胞标志物、干扰素信号、淋巴细胞调节、检查点通路等。另外，在TCGA的胃腺癌（STAD）和结肠腺癌（COAD）队列中，CNA-low亚组患者显示出更高的免疫活化特征。这也进一步解释了CNA负荷低的患者接受ICB治疗临床获益显著的原因，即CNA负荷与免疫微环境中激活的免疫反应相关。结语该研究通过WES测序和RNAIO二代测序平台，多维度分析了免疫检查点抑制剂治疗下的胃肠道肿瘤患者的基因组特征和免疫特征。研究不仅证实了CNA是一个有潜力的免疫治疗的生物标志物，还揭示了其免疫应答的可能原因。期待未来CNA在筛选最为合适的患者人群、提高免疫治疗临床获益带来帮助。专家简介
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