噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）是一种致命的免疫过度活化疾病，被视为典型的细胞因子风暴（CS），由已知或疑似感染引起的败血症也被视为CS。HLH和败血症具有临床相似性，且具有相似的免疫病理学，这对诊断造成了极大困难。由于两者的治疗方法大不相同，因此鉴别诊断就至关重要。
HLH和败血症之间的临床相似性使有些研究者认为其潜在的炎症过程可能相似。虽然HLH患者T细胞活化增强，但与败血症或其他高炎症状态的比较还没有清晰地被描述。为了进一步区分HLH和败血症的免疫病理学，研究者分析了HLH和败血症患者的T细胞，并发现了可以轻松对两者作出鉴别的表型（尤其是CD38）。医脉通将研究的主要内容整理如下，供广大读者参考。
研究方法研究样本主要来自美国多家中心的HLH或败血症患者，部分样本来自HIT-HLH试验（NCT）的受试者，对照样本来自无已知感染的患者。HLH患者均符合HLH-诊断标准，败血症患者符合年国际小儿败血症定义共识会议的严重败血症标准。HLH患者的数据来自预处理样本，HLH预处理被定义为皮质类固醇激素治疗2周，且没有针对HLH的依托泊苷或其他免疫抑制剂治疗。败血症患者在诊断后的48小时内抽取样本，并且在抽取研究样本之前未接受皮质类固醇激素治疗。对HLH患者、败血症患者和健康的对照组进行ROC曲线比较。
研究结果外周血T细胞活化状态易于区分HLH和早期败血症患者
小鼠模型已经证实T细胞的抗原活化是HLH病理生理的关键部分，而不是败血症的关键部分。体内抗原活化人类T细胞已可以被CD38（bright）和HLA-DR+的表达鉴别出来，在感染或疫苗接种后1-2周达到峰值。据报道，HLH患者的HLA-DR表达上调。然而，CD38的表达尚未被研究描述，且在败血症中也未对两种标志物进行充分的研究。
此研究分析了HLH（N=43，中位年龄2.6岁[范围：0.2-25]）和败血症（N=19，中位年龄3岁[范围：0.2-17.5]）患者的外周血T细胞。结果显示HLH患者的CD38high或CD38high/HLA-DR+T细胞扩增，而大部分败血症患者则没有。这种差异较大。且ROC分析表明，CD8+或CD4+T细胞的存在很容易将HLH患者与早期败血症患者区分开。
CD38high/HLA-DR+CD8+T细胞数量升高是活动性HLH的有效标志物
由于活化的CD8+T细胞在HLH动物模型中具有独特的重要性，并且在区分HLH和败血症方面比CD4+T细胞明显。研究者分析了存在活化CD8+T细胞对HLH患者的意义，结果显示，尽管在HLH患者中CD8与CD4比率仅略微偏高，但在大多数HLH患者中，活化的（CD38high/HLA-DR+）CD8+T细胞的比例是活化的CD4+T细胞的五倍。
研究者评估了2例接受依托泊苷和地塞米松治疗的HLH患者中CD38highCD8+T细胞的数量，发现治疗后这些细胞的数量减少，其动力学与可溶性CD25（sCD25）和铁蛋白水平相似。因此，在所有患者中，活化的（CD38high/HLA-DR+）CD8+T细胞似乎是活动性HLH的广泛特征。
HLH患者中活化的CD8+T细胞主要是具有Tc1/细胞*分化的效应记忆T细胞，能显示近期和持续活化的证据
为了进一步描述HLH的活化T细胞状态，研究者研究了CD38high/HLA-DR+CD8+T细胞的分化和功能。值得注意的是，大多数健康的儿童或败血症患者基本上不存在这些细胞。与既往报道类似，研究者发现HLH患者中活化的CD8+T细胞具有明显的效应记忆表型，并具有向细胞*功能的分化作用。研究者还发现CD38highCD8+T细胞表现1型极化，且表达1型细胞*性T细胞（Tc1）标志物CXCR3，并在刺激下分泌IFN-g和TNF-a。
为了证实CD38high/HLA-DR+T细胞为“高度活化”T细胞，研究者评估了与T细胞活化相关的多种其他标志物。与登革热病*感染或T细胞活化的其他情况相似，许多具有这种表型的细胞表达了程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和CD95（Fas）。一大部分患者的Ki67和γH2AX（DNA复制和损伤的标志物）呈阳性，这表明近期淋巴细胞增殖。研究者还发现，HLH患者中大多数活化的CD8+T细胞均显示出CD5的下调，这与既往报道一致。与CD38high/HLA-DR+CD4+T细胞的模式相似（尽管不明显）。但是，这些标志物均未提示败血症患者的T细胞活化。
HLH患者的组织浸润T细胞被高度激活，产生IFN-γT细胞
研究证据表明HLH患者的T细胞激活发生于抗原呈递反应，尤其是在淋巴样组织和其他组织中。从临床角度来说，各种组织（如骨髓和大脑）损伤可能是T细胞活化的关键。研究者收集了10例HLH患者的样本，包括骨髓穿刺液、脑脊髓液（CSF）、淋巴结活检和外周血样本并分析了T细胞表型。结果显示所有组织中T细胞活化程度均较高，并且在大多数情况下高于同期外周血样品中的水平。
CSF样品中的T细胞显著活化：约80％的CD8+T细胞为CD38high/HLA-DR+CD8+T细胞。此外，CSF或骨髓中的CD8+T细胞高度极化产生IFN-γ，比外周血中的T细胞更容易产生IFN-γ。
值得注意的是，这些CSF样本是从具有影响中枢神经系统的HLH患者获得的，包括癫痫、局灶性神经功能缺陷和/或脑磁共振成像改变。因此，对HLH患者的组织来源细胞的分析表明，HLH是受影响组织中T细胞过度活化的疾病，且外周血淋巴细胞的分析可能常常低估了患者T细胞活化的程度。
CD38high/HLA-DR+CD8+T细胞可以鉴别HLH与败血症和健康人群
研究表明，活化的T细胞（最主要是CD8+）大量存在于HLH患者中，而在败血症或健康的对照组患者中却很少。这些活化的T细胞可以由CD38或HLA-DR或两种标志物的表达来定义。研究者评估CD8+或CD4+T细胞在这些人群中的潜在诊断价值，将HLH患者与败血症或健康对照患者进行比较。为每个群体定义了最佳阈值，并证明与活化CD4+T细胞相比，活化CD8+T细胞通常能够更好地识别HLH。在鉴定活化T细胞的不同方法中，无论将HLH与败血症还是健康对照组进行比较，CD8+CD38high/HLA-DR+均为最有帮助的诊断参数。这些数据均强烈表明，CD8+/CD38high/HLA-DR+T细胞是诊断HLH的极佳标志。
研究结论该研究首次描述了HLH的T细胞表型。T细胞表型易于区分HLH和败血症，并具有很强的诊断效用。
参考来源：VandanaChaturvedi,RebeccaA.Marsh,AdiZoref-Lorenz,etal.T-cellactivationprofilesdistinguishhemophagocyticlymphohistiocytosisandearlysepsis.blood29APRIL.VOLUME,NUMBER17.
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