早产儿母乳获得性巨细胞病*感染
巨细胞病*（cytomegalovirus，CMV）属疱疹病*科，为双链DNA病*，是围产儿感染最常见的病*，年首次从血清学阳性的母亲乳汁中检测到CMV。经母乳获得性感染是出生后CMV感染的最主要方式。近来研究表明，极低或超低出生体重早产儿容易发生经母乳获得性CMV感染，且可出现严重的临床表现。
一、流行病学
人群中育龄女性血清CMV阳性率为45％～％，其中发展中国家较发达国家阳性率高，尤其以亚洲、非洲及南美洲阳性率最高，而西欧及美国的阳性率最低。我国上海市孕龄女性血清CMV阳性率为％。若母亲CMV血清学阳性，则其乳汁中66％～96％可检测出CMV，如采用母乳喂养，早产儿经母乳获得性CMV感染的发生率为22.8％，有临床症状者占3.7％。美国的资料显示，极低出生体重早产儿经母乳获得性CMV感染的发生率为6.5％，其中1.4％出现严重的临床表现。我国曾对北京地区婴儿围产期CMV感染状况进行调查，阳性率为20.2％。
二、临床表现
母亲CMV特异性抗体可经胎盘输送到胎儿，这种抗体的传递主要发生在妊娠后期，而早产儿过早脱离母体，不能从母体获得保护性抗体而易发生感染。Hamele等报道了5例极低出生体重儿经母乳获得性CMV感染后出现严重的并发症，均有败血症表现，其中4例发生弥漫性血管内凝血。系统综述显示，早产低出生体重儿经母乳获得性CMV感染较为常见的临床表现依次为血小板减少、败血症样综合征、中性粒细胞减少、肝炎、肝脾肿大和肝酶异常等。此外，CMV感染者头颅B超检查更易出现豆纹动脉病变，这可能是CMV感染后释放血管坏死因子引起脑损伤的表现。近年报道显示，经母乳获得性CMV感染的患儿可出现坏死性小肠结肠炎（NEC）样的临床表现。目前较多研究认为，经母乳获得性CMV感染可使已经发生的肺部、血液系统以及肝脏等的基础疾病加重，而在健康早产儿可不出现症状。
三、发病机制
早产儿经母乳获得性CMV感染的确切发病机制尚不明确，目前认为与病*活化和免疫学机制相关。研究表明，CMV血清学阳性母亲分娩后体内CMV可出现再活化，且CMV活化过程仅发生在乳腺中，导致CMV分泌入乳汁。CMV-DNA分泌入乳汁的含量随着分娩后时间的变化而变化，且呈自限性。分娩后第1周CMV低剂量复制，在第4～8周达复制高峰，第9～12周病*复制逐渐减低。母乳CMV高复制量及持续时间长是早产儿经母乳获得性CMV感染的高危因素。
关于经母乳获得性CMV感染的免疫机制，有研究认为母亲血清CMV特异性IgG水平增高是易感因素。CMV特异性IgG水平增高可能预示着CMV亚临床活化，导致早产儿经母乳获得性CMV感染。但也有研究认为，CMV感染与非感染者的母亲血清CMV特异性IgG水平差异没有统计学意义。该研究发现，在新生儿CMV感染组和非感染组中，婴儿与母亲血清CMV特异性IgG比值均随着胎龄增加而逐渐增大，且CMV感染组的婴儿与母亲血清CMV特异性IgG比值较非感染组低。故认为，婴儿与母亲血清CMV特异性IgG比值可反映母亲-胎儿经胎盘抗体传递情况，低比值可能提示：（1）早产儿通过胎盘获得CMV特异性保护性抗体受限；（2）母亲体内CMV活化或再感染导致CMV特异性抗体水平升高，因此低比值可能导致CMV易感性增加。对极低出生体重早产儿的研究表明，母乳中CMV特异性IgG的亲和力与母乳中CMV载量呈反比，因此认为IgG的低亲和力可能提示母亲近来存在CMV活化或再感染。
。随着出生胎龄增加，新生儿CMV感染的风险明显下降，胎龄每增加1周，早产儿经母乳获得性CMV感染的风险下降30％，这可能与早产儿免疫功能逐渐发育成熟有关。此外，种族与经母乳获得性CMV感染的易感性相关。研究发现，母亲为非荷兰籍的新生儿发生经母乳获得性CMV感染的风险较母亲为荷兰籍的新生儿高9倍，但种族易感性机制尚不明确。
四、诊断
早产儿经母乳获得性CMV感染的诊断标准是出生14d后在患儿尿液、唾液、脑脊液、血清或活检组织中分离出病*，且生后经母乳喂养，乳汁中CMV阳性。患儿体液或活检组织中培养分离出CMV是诊断CMV感染的可靠标准，但其检测所需时间长，临床上使用较为不方便。目前临床上常采用PCR技术检测患儿尿液、唾液及血清中的CMV-DNA进行诊断。PCR技术检测血清CMV-DNA诊断CMV感染的敏感性低，尤其是在无症状CMV感染患儿敏感性更低。目前临床工作中常通过PCR技术检测尿液CMV-DNA，敏感性较高（93％～％）。此外，现在很多研究推荐采用PCR技术检测唾液中的CMV-DNA，特异性（99.9％）和敏感性（＞97％）均较高，且唾液的收集较尿液更为简便。
五、治疗
目前，国内外缺乏规范的治疗早产儿经母乳获得性CMV感染的指南。虽然大部分研究认为在新生儿期CMV感染为自限性过程，但是对于有临床表现的患儿，应用更昔洛韦治疗可以缩短病程。然而，目前关于更昔洛韦治疗经母乳获得性CMV感染的相关临床研究资料较少，大多只是病例报道。因此，对于更昔洛韦治疗早产儿经母乳获得性CMV感染的治疗剂量、疗程及停药指征尚缺乏推荐意见。美国国家卫生协作研究会抗病*治疗研究组对更昔洛韦治疗中枢神经系统受累的先天性CMV感染新生儿（胎龄≥32周，体重≥g）进行的Ⅲ期多中心随机对照临床试验结果显示：生后1个月内开始静脉用更昔洛韦，每天12mg／kg，分2次给药，总疗程6周，可以有效预防患儿听力损伤，并降低患儿神经发育迟缓发生率。
更昔洛韦治疗早产儿经母乳获得性CMV感染的安全性目前还没有足够证据。更昔洛韦的不良反应主要有肾功能不全、中性粒细胞减少和血小板计数减少等，较长时问使用更昔洛韦可增加患儿中心静脉置管率，因此在临床工作中应严格掌握更昔洛韦的应用指征。原则上，更昔洛韦仅用于出现败血症样表现或多器官受累的患儿，如严重的肝炎及肺炎等。目前更昔洛韦已有口服制剂，但在新生儿的应用还未得到认证。此外，静脉注射免疫球蛋白治疗早产儿经母乳获得性CMV感染可能有效，但仍缺乏足够证据，需要进一步研究。
六、预后
有关经母乳获得性CMV感染的远期预后报道较少，其是否影响患儿听觉及远期神经发育仍未明确。大部分研究认为，经母乳获得性CMV感染不引起听力损害，不影响患儿神经发育及认知预后，但也有研究得出的结论与之相反。这种截然相反的结果，可能由于各个研究纳入病例的标准、指标的评判标准以及随访时间不同所致。早产儿CMV感染是否出现远期后遗症可能与胎龄相关，胎龄＜28周的早产儿早期CMV感染可影响其后期神经及认知功能发育。而影响早产儿远期神经发育的因素很多，目前仍无法明确经母乳获得性CMV感染的早产儿出现远期神经系统后遗症是源于CMV感染还是其他因素。
七、预防
降低早产儿经母乳获得性CMV感染的发病率可减少疾病负担，但如何有效预防，目前尚不明确。大部分研究，如何选择喂养方式是预防的关键。对于母亲CMV血清学阳性的极低或超低出生体重早产儿，喂养方式主要有：（1）早产儿母亲新鲜乳汁；（2）配方奶；（3）巴氏消*母乳；（4）-20℃低温冷藏母乳。
1．早产儿母亲新鲜乳汁：使用CMV血清学阳性母亲的新鲜乳汁喂养，不能降低早产儿CMV的感染风险。
2．配方奶：虽然极低出生体重早产儿采用配方奶喂养可以有效避免经母乳获得性CMV感染，但却增加早产儿发生细菌或病*感染、早产儿视网膜病及NEC的发生风险，且目前无任何指南建议母亲CMV血清学阳性的早产儿采用配方奶喂养。
3．巴氏消*母乳：包括长时问巴氏消*（63℃，30min）和短时间巴氏消*（62～72℃，5s），是唯一可以完全灭活母乳中CMV的处理方式，但可能会降低母乳的营养价值。长时间巴氏消*会降低母乳中的分泌型IgA、乳铁蛋白、溶菌酶、胰岛素样生长因子及肝细胞生长因子等营养因子的水平；短时问巴氏消*可以相对减少这些营养因子的丢失。然而，短时间巴氏消*虽然可以保留这些营养因子分子的完整性，但并不确定是否可保留其生物活性。如果必须通过巴氏消*灭活母乳中的CMV，短时间巴氏消*是较佳的方式。
4．-20℃低温冷藏母乳：低温冷藏可降低母乳中的CMV复制，但无法完全灭活病*，尤其是在CMV释放人乳汁的高峰期（分娩后4～8周）。目前，有关低温冷藏母乳喂养是否能有效降低早产儿经母乳获得性CMV感染的发生风险，仍有争议，各种研究结果也不一致。这可能与研究样本量较小、冷藏温度及冷藏时问长短不同有关；也可能与各个国家医疗水平及控制感染的手段不同有关。关于低温冷藏的时间也未达成一致意见。
目前，对于母亲CMV血清学阳性的极低出生体重早产儿如何选择喂养方式，仍未达成共识。对母亲CMV血清学阳性的极低出生体重儿喂养方式的调查显示，德国主要以配方奶及长时间巴氏消*母乳喂养为主（6l％），奥地利以冷藏母乳喂养为主（61.5％），瑞士主要以早产儿自己母亲新鲜乳汁喂养为主（66.6％）。
年美国儿科学会推荐：早产儿喂养首选自己母亲的新鲜或冷藏乳汁，若母乳量不够，可以选用母乳库巴氏消*母乳，但对母亲CMV血清学阳件的早产儿的喂养无相关指南。目前仍鼓励母亲CMV血清学阳性时给予早产儿新鲜母乳喂养。鉴于近年来研究证据显示早产儿发生CMV感染风险高，建议应根据婴儿的健康状况或免疫系统成熟程度选择喂养方式。母亲CMV血清学阳性的极低或超低出生体重儿，若生命体征平稳可采用新鲜母乳喂养，但需每周检测尿液中的CMV-DNA，结果阳性且出现症状者应停止新鲜母乳喂养；而结果阳性、无症状，且胎龄＞28周者，临床情况稳定，可继续采用新鲜母乳喂养。母亲CMV血清学阳性的极低出生体重儿，尤其是胎龄＜30周或出生体重＜lg，或病情较重者，目前多数文献建议使用冷藏或巴氏消*母乳喂养。
除喂养方式选择外，降低母亲血清学CMV阳性率也是预防方法之一。随机双盲对照试验发现，母亲注射CMV糖蛋白B疫苗可能会降低母亲及新生儿先天性CMV感染的发生风险，但疫苗的注射技术仍处于研究中。静脉应用免疫球蛋白预防极低出生体重几经母乳获得性CMV感染，尚缺乏循证医学证据。
资料来源：
李淑涓，曹云．早产儿经母乳获得性巨细胞病*感染的研究进展．中华围产医学杂志，，17（11）：-77．
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