慢性肺曲霉菌病（CPA）发生于具有潜在肺部疾病的个体中，尤其是罹患慢性阻塞性肺部疾病（COPD）的患者。与IPA不同，CPA影响免疫功能受损或由于潜在疾病导致局部肺免疫功能低下的个体。发病率和死亡率较高，通常需长期抗真菌治疗。本文章将系统性地探讨CPA当前的分类，诊断程序，风险因素和治疗策略。
诊断方法
CPA的诊断依赖于结合患者特点，胸部CT扫面和真菌学分析，即血清中曲霉菌沉淀素(IgG)的检测和/或从呼吸道样本中分离到的曲霉菌属等标准。但上述标准无一是CPA的专属标准。在肺癌或其他呼吸道感染如结核（TB）/非结核分枝杆菌感染以及典型CPA中每项标准均可观察到（表1）。因此，肺曲霉菌属的分离往往可能是呼吸道细菌定植的唯一证据，尤其是用于诊断CPA的作为曲霉半乳甘露聚糖(GM)的抗原检测（血清和呼吸道分泌物）灵敏度/特异性仍需阐明。目前有多种诊断方法确定疑似的CAP（表2）。
表1CPA:诊断和定义
表2CPA诊断方法
CAP的临床检查和潜在风险因素
常见的临床症状和全身症状包括发热，不适，疲劳和体重降低。此外，患者可能表现出非特异性呼吸道症状如慢性咳嗽和咳血。胸膜增厚和曲霉菌脓胸可能参与CPA复杂疾病过程。
与CPA形成相关的两种常见情况是（1）TB和非典型分支杆菌感染和（2）COPD和肺气肿。近期研究显示后者较前者更常见，说明TB发病率减少。其他情况包括III或IV期纤维囊性肺结节病和矽肺（表3）。
CT扫描成像在CPA诊断中的作用
影像学特点是结合性的潜在的结构性肺实质改变导致肺对曲霉菌的免疫/炎症反应而非真菌的直接侵袭。Yousem报道了3种病理模式：坏死性肉芽肿性肺炎，肺实质入侵的肉芽肿性支气管扩张腔和支气管中央肉芽肿样反应。
CPA的初始描述是采用胸部X片。CT对疾病特征的形态、分别和程度的细节和准确性提供了有用信息。这些结果是非特异性的，在TB，actinomyosis和肺癌中可见。然而，适当的临床设置可提示CPA的诊断。最常见的是单侧或双侧区域实变，常有一个或多个空洞。约50%的病例，以低密度材料表现的含典型的真菌球在注射静脉（IV）造影剂后未增强（图1）。空洞壁增厚且胸膜也增厚；这些特征有助于区分CPA和简单的可形成薄壁空洞的曲球菌。另外的特点是在空洞周围常见实质区域和膜玻璃样改变。可能存在不同大小的肺结节，有时表现为树芽征，说明细支气管扩张，其内充满渗出液且正发生炎症改变（图1）。这些特征往往单侧或不对称且在肺部或肺腔中表现突出。上叶常常被侵袭且经常出现肺萎陷，有时很严重。另外特征是与TB，结节病或COPD相关的潜在肺部疾病。然而，肺纤维化，牵引性支气管扩张和瘢痕可能也与被称为CFPA的特殊疾病形成相关（图2）。
图岁的CPA患者
图2长期糖皮质激素治疗COPD的CPA患者
CAP的真菌学和免疫学诊断
虽然痰标本可揭示霉菌属的存在，但50%的病例结果阴性。与定植相比，通过支气管样品直接检测丝状真菌引起的曲霉菌与CPA显著相关。虽然支气管肺泡灌洗（BAL）很难区分定植和感染，但其在大多病例中的的灵敏性约为50%。定植与CPA放射结果很难一致。
GM抗原检测（血清和呼吸道分泌物）用于诊断CPA的作用已经被阐述。
对曲霉菌进行的血清凝集试验检测抗体（IgG）是CPA最有效的诊断工具，其唯一阳性（与临床和放射提示相关）足以确诊CPA。
排除其它诊断
CPA的诊断标准也需排除其它感染（TB，非—TB结核分枝杆菌感染，网状内皮细胞真菌病和隐球菌病）或非感染（肺癌，类风湿关节炎和肺结节病）肺部疾病可能模仿或促进CPA的发生。另外，近期研究显示，CPA患者可同时后随后罹患上述慢性感染。
CPA：分类
从临床，影像学和病理生理学实体考虑，CPA存在不同的类型。所有实体具有体重减轻，疲劳和慢性咳嗽的特征，有时与胸痛和咳血相关；这表明他们都归属于一种常见曲霉菌属感染（表1）。
曲霉肿是CPA的一种形式。目前根据影像学分为“简单”和“复杂”类型；后者现被称为“慢性空洞性肺曲霉菌病”（CCPA）。根据Denning等称，全身症状的CPA被分为慢性坏死性肺曲霉病（CNPA），CCPA和CFPA。由于临床很难将其区分，因此我们采用术语“CPA”将简单的曲霉肿，CCPA和CFPA进行统称，同时CNPA被归为IPA的一种亚急型。
简单的曲霉肿是由曲霉菌属引起的，虽然其它种类如*曲霉，黑曲霉和土曲霉可引起曲霉肿，但最长见的是烟曲霉。
CCPA（以前称为复杂曲霉肿）是多空洞形成和扩增或预先存在的空洞扩增而成，一些含有真菌球菌。肺和全身症状反映肉芽肿性反应和组织坏死，此可破坏肺部并通过实质坏死导致空洞形成。CCPA的慢性发展过程通常经过数月，肾脏在术后也经常复发。随着时间的推移，若不及时治疗，这些空洞扩大并接合，真菌球菌可能出现或消失。CCPA最终的纤维化演变为CFPA。出现这种情况时，若曲霉肿仍未治疗，导致产生后续治疗无法改善的肺损伤和广泛肺纤维化。
CNPA是单一空洞的逐渐扩增，通常壁薄，历经数月进展缓慢或数周内急性发作（称为亚急性）。
针对对所有肺部曲霉菌属的，提出了一种新的，简化的分类系统，将其分为如下3种：（1）简单曲霉肿；（2）CCPA，症状复杂的曲霉肿或慢性进展性CNPA（持续时间＞3个月），发生于具有支气管肺史的患者，预先具有肺空洞，有/无腔内真菌球菌；（3）亚急性IPA（发展快速，持续时间＜3个月）。
CPA：目前治疗选择
目前的治疗策略是根除曲霉病或者，更长见的是给予姑息治疗。对于简单的曲霉肿，无需治疗，10%的患者病情可自行减退，2%%的患者可达临床和影像学稳定。然而，一些患者（仔细进行风险评估）可能需适当的手术治疗。
对于CPA，需长期抗真菌治疗，但个例手术需进行讨论。
CPA的手术治疗
根据最新的IDSA指南，对低手术风险患者而言，手术切除可提供长期的治愈并避免咳血和局部扩展，提高生存率。可能的程序包括肺叶切除术，肺切除术，非典型切除，空洞造口术和胸廓成形术。肺功能较好和具有局部肺疾病的患者可见手术成功。具有基础疾病，肺功能受损，健康状况不佳和老年患者，术后发病率和死亡率较高。一项研究指出，手术治疗应权衡临床获益，患者风险和治疗成本。
CPA的全身抗真菌治疗
迄今，CPA全身抗真菌治疗是CPA管理的基石，尤其是无法手术的患者。虽然几种不同类型的真菌药物已经出现，但三唑类抗真菌药几乎对所有类型的CPA均有效。用于口服，这些药物特别适于恢复期的长期治疗。伏立康唑具有口服和静脉两种形式，其中口服可被较好吸收。
静脉抗真菌治疗，两性霉素B和棘白菌素
静脉两性霉素B治疗CPA有效率可达80%。但此反应短暂且7/18的患者出现严重*性。其它研究亦发现两性霉素B与几个*性相关且长期疗效有限。虽然两性霉素脂质复合物安全性改善，但无证据证明其疗效增强。
米卡芬净，是棘白菌素类抗真菌药的一种，由于其改进的安全性，被建议可替代伏立康唑。在日本进行的一项多中心研究显示，静脉注射米卡芬净和伏立康唑再治疗2周和治疗结束后，两者疗效无显著差异。米卡芬净副作用更少。进一步研究米卡芬净的安全性显示，15.8%的患者发生不良反应，最常见的是肝功能异常。这是一个小型的，非随机观察研究，关于建立此药和伏立康唑的安全性比较仍需进一步研究。棘白菌素类药物的一个弱点是其仅具有静脉注射形式，可能限制了其长期使用。
口服三唑类，伊曲康唑，伏立康唑和泊沙康唑
对于CCPA和CNPA，口服三唑类抗菌药是治疗优选；其能改善症状并预防肺组织的进一步损伤和肺纤维化的形成。
伊曲康唑
一项开放性的，多中心研究显示，93%的CNPA患者对每日-mg的伊曲康唑产生反应；3/13病情复发。一项对照研究显示，伊曲康唑组患者较对照组患者整体反应性显著提高；且临床或放射性反应亦显著提高。虽然伊曲康唑组较两性霉素B组具有高的整体反应性和改善率，但其具有较多的药物反应，并且近期发现长期治疗可能导致耐药烟曲霉的产生。此可用治疗时间和最低抑菌浓度（MIC）水平间的关系进行阐述。此外，伊曲康唑与心脏心室，胃肠道功能障碍和生物利用度可变性相关。
伏立康唑
伏立康唑与伊曲康唑结构不同，因此其特性如对真菌的抗菌谱，药代动力学特征，药物反应和不良反应均不同。伏立康唑对烟曲霉具有抗菌活性，有效治疗免疫功能低下和免疫功能正常患者体内的肺和传播曲霉病。基于以上原因，伏立康唑可作为治疗CPA的一种有效药物。
伏立康唑最常见的副作用是视觉和胃肠道功能紊乱以及肝*性。
肝*性可能是伏立康唑使用的一个限制因素，建议使用其治疗的患者定期检测肝功能。有报道指出其存在光*性和潜在的相关的鳞状细胞癌。对于产生光*性的患者，应到皮肤科进行定期评估并考虑停止治疗。
泊沙康唑
伊曲康唑和伏立康唑治疗CPA与曲霉菌属耐药性和药物相关*性相关，导致其他选择性药物的评估。
对79例CPA患者每日2次mg泊沙康唑进行疗效和安全性评估，与伊曲康唑和伏立康唑治疗成功率相比，第6个月患者对泊沙康唑的反应率为61%，第12月为46%。15%的患者产生不良翻译，最常见的是恶心。
CPA：全球治疗策略的法则
图3是一种尝试性的CPA全球治疗策略。任何情况下，都应考虑合并症，吸烟，营养不良和饮酒或糖尿病，并监测口服药物和糖皮质激素。所有非真菌引起的感染或非感染性肺部疾病必须进行研究并治疗。
ITCZ=伊曲康唑;L-AMB=霉素脂质体乙;POSA=泊沙康唑;SA=简单曲菌球;VRCZ=伏立康唑。
图3
首先的问题是”这是否是简单的曲霉肿。若回答是，且无咳血，则不推荐手术或抗真菌治疗。定期进行临床评估，胸部X片和CT扫描是必需的。咳血患者，若无手术禁忌症，可考虑手术治疗。术后仍不推荐抗真菌治疗。
具有CPA而非简单曲霉肿的患者，口服三唑类（吸收较好）优于静脉给药。严重咳血的患者，应考虑BAE联合三唑类。随后，应评估患者对治疗的耐受性，生活质量的改善，影像学感染迹象和痰液中的曲霉菌属，以及是否需要后续治疗（3-6个月）。CCPA（至少6个月）的治疗时间应长于CNPA（≤6个月）的治疗时间。若初始治疗低效和/或患者低耐受性，应停止当前治疗并考虑其它选择。怀疑患者是口服三唑类吸收问题时，应给与静脉注射治疗，同时重新引入口服三唑类，并进行血清分析监测。
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