译者：树兰（杭州）医院感染科*勇
翻译自：ClinInfectDis,.70(1):p.30-39.
摘要
背景
肺移植受体移植后普遍会出现侵袭性真菌感染，但目前尚未明确最有效的防治手段。
研究方法
本研究收集了-医院所有接受包括两性霉素B脂质体雾化吸入在内的标准化真菌防治方案治疗的肺移植患者的临床数据，并分析了移植后天受体侵袭性真菌感染发生的时间和患病率、危险因素、侵袭性真菌突破防御的相关数据。
结果
例肺移植受体中，例受体出现侵袭性真菌感染（患病率：19.1%（95%[CI]16.4–21.8%）。其中侵袭性念珠菌感染占11.4%(95%CI9.2–13.6%)，非念珠菌侵袭性真菌感染占8.8%(95%CI6.9–10.8%)。侵袭性念珠菌感染首发时间的中值为移植后31天（[IQR]16–56days）；非念珠菌侵袭性真菌感染的首发时间中值为移植后86天（[IQR]40–days）。例侵袭性真菌感染发作中，（72%）例发作未予及时的真菌防治。真菌感染预防失败的病历中，最常见的是米卡芬净(n=16)和两性霉素B脂质体雾化(n=24)。
分析
尽管肺移植受体移植后进行两性霉素B脂质体雾化吸入预防，仍有较高的侵袭性真菌感染发病率。移植后90天内针对念珠菌的全身性抗真菌治疗和术后延长抗菌时间至天对预防侵袭性真菌感染有益。
关键词
侵袭性真菌感染，肺移植，预防
引言
一项前瞻性研究报道，-年，11家美国移植中心的肺移植术后1年内侵袭性真菌感染的累积发病率为8.6%。这些感染大部分为侵袭性霉菌感染或侵袭性念珠菌感染，都有着较高发病率和病死率，更长的住院时间与医疗支出。侵袭性曲霉菌感染的肺移植受体的病死率超过50%。
国际心脏及肺移植学会和美国感染性疾病学会提供的指南推荐肺移植术后预防性抗真菌治疗，但目前尚未明确最优的真菌防治方案。
几乎所有移植中心会预防性抗真菌治疗，但各中心方案差异较大。一些中心规定常规移植术后立即予患者开始预防性抗真菌治疗，一些中心抢先性预防或针对高危人群（囊胞性纤维化、移植肺霉菌感染、呼吸道真菌定植、原发性移植肺失功和巨细胞病*感染受体）进行目标性预防，各中心疗程从3个月到12个月不等。
一项样本为58家移植中心的国际调查显示：34家中心采取常规的真菌预防，其中23家采用单一药物预防，常采用两性霉素B脂质体雾化（7/23）、全身性伏立康唑预防（7/23）或全身性伊曲康唑预防（6/23）；另11家采用药物联合预防，其中10家都采取两性霉素B脂质体雾化吸入联合全身性伏立康唑或伊曲康唑预防方案。只有4家采取常规预防的中心延长预防治疗时间超过6个月。
本研究的目的：描述我院肺移植后侵袭性真菌感染的流行病学；评估我院针对肺移植后侵袭性真菌感染预防治疗的有效性。
方法
背景和移植规范
医院拥有张床位，肺移植手术后患者接受常规抗真菌预防治疗方案（包括两性霉素B脂质体雾化吸入）。
患者移植后立即接受4天的每日连续治疗，接下去继续每周一次的治疗。插管患者接受mg的每次剂量治疗，拔除气管插管患者接受50mg的每次治疗剂量治疗。移植前呼吸道真菌定植的患者，需额外接受三唑类抗真菌药的全身预防性治疗。未接受二级预防患者，术后未及时关胸或术后需要ECMO支持的患者需额外接受米卡芬净预防治疗直至关胸或拔除ECOM导管。
移植前需要对供体支气管组织进行真菌培养。移植后1、3和6月进行支气管活检。发生急性排异反应的患者需要接受激素抗排异方案和雾化吸入两性霉素B脂质体的标准抗真菌预防治疗。然而，那些出现难治性排异反应需要阿仑单抗治疗的受体，还需要额外使用泊沙康唑进行全身抗真菌预防。对于支气管肺泡灌洗培养真菌阳性的受者，如果发生侵袭性真菌感染的可能性不大或没有证据诊断侵袭性真菌感染，则无需强化抗真菌预防治疗。
分析方法
本研究前瞻性收集了我院年1月至年10月约例肺移植受体的数据，回顾性分析了肺移植供体和受体的人口学特征和临床数据，包括每次移植手术后天内的受体数据。
我们确定了研究期间肺移植患者侵袭性真菌感染的整体患病率，然后按移植日期、侵袭性真菌感染类型(侵袭性念珠菌感染或非念珠菌侵袭性真菌感染)、致病菌和感染部位进行分层分析。用未经调整的对数二项回归来计算患病率、患病率比率(PRRs)和研究时间段的95%置信区间(CIs)。使用单变量对数二项回归来评估术前和围手术期侵袭性真菌感染、侵袭性念珠菌感染、非念珠菌性侵袭性真菌感染的危险因素。
我们分析了侵袭性真菌感染诊断前的抗真菌治疗方案，并且定义了侵袭性真菌感染诊断前30天内有抗真菌治疗超过48小时的感染发生为突破性感染。突破性侵袭性念珠菌感染的诊断需要全身抗真菌治疗失败（两性霉素B脂质体雾化吸入不能预防侵袭性念珠菌感染），突破性侵袭性曲霉菌感染的诊断需要有抗霉菌活性的抗真菌药治疗失败（氟康唑不能预防侵袭性曲霉菌感染）。
结果
侵袭性真菌感染
研究共例肺移植受体，其中例受体出现侵袭性真菌感染（患病率：19.1%），且侵袭性真菌、侵袭性念珠菌、侵袭性曲霉菌的天的患病率没有统计学差异。
例发生侵袭性真菌感染的患者中，共发生例侵袭性真菌感染事件，侵袭性念珠菌感染组96例，非念珠菌性侵袭性真菌感染组73例（其中侵袭性曲霉菌感染68例）。其中9位患者侵袭性念珠菌和侵袭性曲霉菌合并感染，3位出现两次独立的侵袭性念珠菌感染，1位出现2次非念珠菌性侵袭性真菌感染。
肺移植手术后首次出现侵袭性真菌感染的时间中位数为43天，在例感染患者中，例术后90天内出现感染；例侵袭性真菌感染事件中，48例(28%)在预防性抗真菌治疗的情况下发生。
一些术前和围手术期的病人特征与侵袭性真菌感染患病率的增加有关。糖尿病、低耗能状态、肺移植器官分配评分、早期肺移植原发性移植肺失功这些手术前变量在预测侵袭性真菌感染发生上有着显著的统计学意义。女性供体、移植术后7天内ECMO支持、移植术后呼吸机支持48小时以上、住院期间需要血透支持这些围手术期特征在预测侵袭性真菌感染发生上有着显著的统计学意义。这些单因素分层分析显示侵袭性念珠菌感染和非念珠菌性侵袭性真菌感染之间对比并无显著差异。双侧肺移植则是侵袭性念珠菌感染的一个重要预测因子，但与非念珠菌性侵袭性真菌感染无关。
侵袭性念珠菌感染
有93例患者出现侵袭性真菌感染(患病率11.4%，95%CI9.2-13.6%)。96例感染事件中，白色念珠菌/都柏林念珠菌(未进一步鉴定)(n=70,73%)为最主要的病原体，其次为热带念珠菌(n=13,14%)和光滑念珠菌(n=12,13%)。血流感染(n=47,49%)是最主要的感染部位，其次为43例(45%)侵袭性念珠菌感染累及胸腔，15例(16%)为手术切口深部感染。有14例感染事件(15%)存在多种念珠菌感染，27例感染事件(28%)存在多部位感染。特别是20例(43%)血流感染事件累及其他部位，其中14例(70%)累及胸腔。
肺移植术后到侵袭性念珠菌感染首发的中位时间为31天(IQR,16-56天)。且大多数(n=81,87%)首次感染发生在移植手术后90天内。
尽管进行了全身性抗真菌预防治疗，仍有18例(19%)发生了突破性侵袭性念珠菌感染，其中16例(89%)患者采用米卡芬净预防治疗方案。大多数米卡芬净预防失败病例(n=11,69%)为血液以外部位的感染，其中包括了4例念珠菌脓肿。
非念珠菌性真菌感染
72例患者（73例感染事件）出现非念珠菌性侵袭性真菌感染感染(患病率为8.8%）。其中曲霉菌为最主要的感染病原体，共42例（58%）。几乎所有的感染事件(n=67,92%)累及肺实质(n=63)和/或累及气管支气管(n=11)。其12例(16%)感染事件累及多个器官，但只有3例(4%)感染被证实累及非邻近部位。
肺移植术后到非念珠菌性侵袭性真菌感染首发的中位时间为86天(IQR,40-天)。且超过半数的感染(n=39,54%)发生在移植手术后90天内。
其中1例患者出现早期复发的芽生菌病感染，并且在其原位肺组织病理显示与该皮炎芽生菌一致。仅有2个来自供体的支气管组织培养物培养到了除念珠菌外的潜在致病性真菌。其中1例患者在移植后16天出现侵袭性真菌感染培养到毛菌孢子，其供体支气管分泌物培养到同种真菌。
尽管采用了抗真菌预防治疗，仍然发生了30例(41%)突破性非念珠菌性侵袭性真菌感染，包括68例侵袭性霉菌感染中的26例(38%)。大多数患者(n=24,80%)为两性霉素B脂质体雾化吸入预防失败，然而，其中7例(29%)预防失败患者在诊断侵袭性真菌感染前已中断两性霉素B脂质体雾化吸入治疗超过1周(中位数为17天;范围13-22天)。病原体对两性霉素B逐渐耐药导致了一半以上患者(14,58%)两性霉素B脂质体雾化吸入预防治疗失败。3例两性霉素B脂质体雾化吸入预防失败患者发展成呼吸道外感染。
由曲霉菌引起的42例感染均为侵袭性肺曲菌病(IPA)，包括8例(19%)突破霉菌预防的病例。34例发生侵袭性曲霉感染的患者中，32例没有被归类为预防失败，这些患者在规定住院时间内出院，并根据计划，不再接受两性霉素B脂质体雾化方案预防治疗。
讨论
移植后天内侵袭性真菌感染的总患病率为19.1%，明显高于早先各单中心研究中报道的侵袭性真菌感染发病率。侵袭性念珠菌感染发病率为11.4%，高于预期。血流和胸腔是侵袭性念珠菌感染最常见的感染部位，血流感染常伴有多部位的播散性感染，胸腔是最常见的播散部位。
有趣的是，约20%的侵袭性念珠菌感染患者为突破性感染，其大部分预防方案为米卡芬净，暴露出棘白菌素组织渗透性不足，特别是胸腔组织浓度过低的问题。同时，移植术后需要ECMO支持的患者出现的米卡芬净预防下的突破性感染同样暴露出了ECMO支持治疗过程中导致的药物暴露减少问题。少数患者突破三唑类抗真菌的预防，或许与药物血清浓度未知或处于辅助治疗状态相关。
移植后天内的非念珠菌性侵袭性真菌感染发病率为8.8%，同样高于预期。大部分感染为曲霉感染导致的肺侵袭性曲霉病，且多发生在中断预防性抗真菌治疗30天以后。但是仍有30例患者在预防性抗真菌治疗后出现非念珠菌性侵袭性真菌感染。非念珠菌性侵袭性真菌感染发病率的升高提示了两性霉素B脂质体吸入预防治疗失败，这也许和这些患者的致病菌对两性霉素B耐药相关。
本研究的数据强调了我们中心侵袭性真菌感染患病率高的潜在原因。
预防真菌治疗策略：（1）缺乏以念珠菌为目标的全身性抗真菌治疗；（2）在规定时间内针对侵袭性霉菌感染的预防可能不能提供足够长时间的预防治疗；（3）两性霉素B脂质体雾化吸入可能不能为患者提供有效的预防保护。
手术前变量：术后ECMO的支持和延迟关胸时间，低功能状态、高肺分配评分、需要再次移植的原发性移植物衰竭、术后机械通气时间延长、术后血液透析及双侧肺移植。
供体原因：缺血-再灌注损伤、供体气道被念珠菌以外的潜在致病性真菌定植及女性供体来源。
根据此次研究的结果，我们将全身抗真菌预防作为针对的侵袭性念珠菌感染的常规预防方案。我们考虑采用单一具有霉菌活性的三唑类药物（氟康唑），在移植后90天内进行常规预防。
我们分别描述了侵袭性念珠菌感染和非念珠菌性侵袭性真菌感染，8年时间患病率的趋势，按感染部位和病原体分层。这些数据展示了移植后抗真菌预防方案仅包括两性霉素B雾化吸入，是肺移植后侵袭性念珠菌感染高发的潜在因素。此外，对于诊断念珠菌病的肺移植患者，应仔细评估是否存在其他部位的侵入性感染，特别是胸腔。而米卡芬净可能不能有效预防血流感染以外的侵袭性念珠菌感染，且不能为ECMO支持的患者提供充分的预防保护。最后，过早终止预防可能增加迟发性侵袭性曲霉感染的发生风险;然而,两性霉素B雾化吸入对某些引起肺移植受体侵袭性真菌感染的霉菌抗菌活性较差，在这种情况下，无论持续时间长短，都可能无法提供有效的预防。
本研究的主要局限性是单中心设计和回顾性分析。患病率高于早先研究公布的侵袭性真菌感染患病率。我们的发现可能不适用于真菌感染流行病学、肺移植受者的围手术期和术后护理方面存在巨大差异的移植中心。一些发生在终止预防治疗后的突破性感染可能是由药物浓度不足导致，而不是因为药物无效。
总结
综上所述，念珠菌病的高发生率表明针对念珠菌的全身抗真菌预防治疗是有必要的，并证实在移植后90天内采取预防覆盖是有益的。许多患者在完成规定的预防治疗后出现了侵袭性霉菌感染，这表明了移植手术后延长具有抗菌活性的抗真菌药覆盖至天是有益的。基于这些数据和国际指南，未采用针对念珠菌的全身性预防的移植中心或采用短时间霉菌预防的移植中心应根据该中心流行病学背景充分评估抗真菌治疗方案。
然而，常规预防是否优于抢先预防？药物联合预防是否由于单一药物预防？哪些抗真菌药物最有效?理想的预防时间是多长？是否可以对肺移植人群采用风险分层的预防方法?这些重要问题仍然亟待解决。
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