近年来，分析肠道微生物群对Immune-checkpointinhibitors（ICIs）的疗效影响的相关研究揭示了健康的肠道微生物群与ICI治疗有效性显著相关。今天分享的这篇综述，探讨了饮食和药物治疗通过影响肠道微生物群，从而试图改善接受ICI治疗的肿瘤患者的临床结局。
1.引言肠道微生物组（Gutmicrobiome,GM）是指肠道内包含的所有物种的基因组成，包括细菌，病*，酵母，原生动物，真菌和古细菌，并可能受到许多内部和外部因素的影响。近期的许多研究支持以下假说：在非小细胞肺癌、肾细胞癌和黑色素患者中，GM的成分可调节对ICI对PD-1/PD-L1等靶点的疗效反应。在影响GM的因素中，饮食被认为是最有影响力和可修改的。因此，本文拟探讨饮食和药物治疗对接受ICI治疗的肿瘤患者的GM的影响。
Figure1.影响肠道微生物组成的因素
2.GM抗生素可以通过减少关键微生物种群或完全共生关系来诱导肠道失调，从而改变正常肠道的稳态，从而影响新陈代谢和免疫功能。
过往12项相关研究中，有11项显示抗生素对接受ICL治疗的NSCLC、RCC或黑色素瘤的患者临床结局的产生负面影响。值得注意的是取决于许多宿主因素和所讨论的抗生素类别，个体之间的GM重建可能会显著不同。Raymond等人发现2代头孢暴露7天后即可以导致宏基因组学定义（metagenome-defined）的物种丢失。GM重建可能需要几个月的时间，并且因人而异，但是开始ICI治疗之前确认一个时间截止点显得十分必要。一项针对名患者的研究检查了发现当治疗ICI治疗前30天内不服用抗生素时，抗生素对临床疗效的影响并不明显。另一项对例接受ICI的患者的研究表明，接受ICI的同时接受抗生素的患者相比，在治疗开始后1个月内接受抗生素的患者的总生存期显着降低。另一项Meta分析再次发现在开始ICI治疗之前的42天内使用抗生素对临床结局最不利。同时，质子泵抑制剂的使用也会导致链球菌科、微球菌科微生物组群的变化，并增加艰难梭菌和其他胃肠道感染的风险。
3.微生物组群的靶向干预调节微生物组群成为提高肿瘤免疫治疗的有效策略之一。干预微生物组群的手段丰富，如Figure3.所示，从宽泛化到精准化的靶向治疗都有涉及。
同时，多个临床试验试图挖掘肠道微生物组群与ICI疗效的相关性，并寻求有价值的干预手段。入组的肿瘤来源包括了非小细胞肺癌、肾细胞癌、黑色素瘤等。Table1.向我们充分展示了该领域研究的火热与多元化。
image-.直接效应4.1粪便菌群移植排泄物微生物组群的移植（Faecalmicrobiotatransplantation，FMT)是通过把健康患者的排泄物液化或通过微生物组群的冷冻等形式通过耐酸胶囊、鼻胃管或者经直肠等形式植入患者肠道中。周期性发作的艰难梭菌在美国每年会感染高达10万人，并导致1万人死亡。研究发现FMT相对于安慰剂会明显改善溃疡性结肠炎的预后，并没有明显不良反应。因此，理论上而言，从anti-PD-1反应的患者或者仅仅是从健康患者身上获取排泄物微生物组群，植入anti-PD-1无反应患者肠道内，也许会有效。
4.2窄谱抗生素如上所言，广谱抗生素会损害接受ICI治疗的肿瘤患者临床预后。但是，是否可能存在可能诱导宿主免疫系统发生有利变化的特定抗生素？有的患者可能存在通过诸如促使FoxP3阳性的调节性T细胞（Treg）扩增等方式从而强化免疫抑制的微生物组。通过抗生素压制具有免疫抑制效应的细菌群，也许能够促进免疫强化效应的细菌群得以扩增、繁殖。例如，最近的一项临床研究表明，对万古霉素敏感细菌的耗竭可增强放疗诱导的抗肿瘤免疫反应，并显示出抑制肿瘤生长的作用。
4.3益生菌理论上而言，具有免疫增强效应的细菌可以优化成益生菌的形式，从而调节接受ICI治疗患者的肠道微生物组群。但是困难的一点是如何让该类益生菌有效的通过上胃肠道（GI）的酸性环境到达下胃肠道。甚至，最近研究发现益生菌与抗生素联用时延迟了GM稳态的修复。值得注意的是，目前针对肿瘤患者的益生菌研究数据依然缺乏。**但是，在一项纳入46名接受ICI治疗的黑色素瘤患者的研究中发现摄入非处方益生菌补品，导致了ICI疗效反应降低70%。**因此，对于该类患者，益生菌仍需谨慎使用。
4.4合生素至今仍未有合生素在肿瘤领域的价值评估相关的临床试验数据，因此在此不做阐述。
4.5细菌群落（Bacterialconsortia）在细菌群落或“设计性益生菌”的应用可以在临床层面提供一种可行的微生物组群操作的方法。由于协同作用和各种相互作用（例如均势基因转载和交互喂养），与单个生物体相比，细菌群落可能具有某些生理优势。也许未来会有更多的细菌群落在肿瘤领域相关的研究出现。
4.6噬菌体（噬菌体治疗）噬菌体自然存在于微生物组群中，并通过杀细菌等方式在维持组群稳态上起到重要作用。临床前的一些研究已经采用噬菌体杀灭病理性细菌，同时并没有影响组群共生稳态。
5.间接效应5.1饮食改变饮食具备良好的安全性，成本和可及性，是接受ICI治疗患者进行GM调节的一个简单而又安全的机会。**有研究发现食谱的改变能在5天内就可以深远的改变肠道维生素组群。**但是，鉴于给药方案的复杂性以及难以维持任何可能有益的微生物组群的变化，必须提供专业的饮食咨询和建议。
5.2膳食纤维膳食纤维是可食用的碳水化合物聚合物，具有≥3个单体单元，可抵抗内源消化酶，因此肠道既不能水解也不能吸收。英国和美国健康个体的平均膳食纤维消耗量少于建议的30克/天的一半。低纤维摄入量会减少短链脂肪酸的产生，并使微生物组群转变为利用低营养物质，从而导致潜在有害代谢产物的产生。美国肠道项目显示，每周食用30多种不同植物物种（其中许多具有益生元特性）的人们拥有最健康，最多样化的微生物组群，不管他们是否食用肉食、鱼类以及乳制品。最近的一项研究发现，高膳食纤维饮食患者接受anti-PD-1治疗的临床反应率是低膳食纤维患者的5倍。
5.3发酵食物
发酵产品是通过微生物和主要和次要食物成分（通常包含几种活微生物）的酶促转化制成的。有证据表明，发酵食品必须定期少量服用才能有效。但是至今仍未有发酵食物在肿瘤领域的价值评估相关的临床试验数据，因此在此不做阐述。
5.4动物肉类观察性研究表明，每天食用克红肉或50克加工肉，可使大肠恶性肿瘤的风险增加15-20％。有研究认为不利的胆汁耐受厌氧菌（如Bacteroides,AlistipesandBilophila等）的数量会随着动物肉类摄入量的增加而增加。也许植物蛋白是潜在的选择。有观察到植物蛋白会增加与肠道有益微生物组相关的肠道小链脂肪酸水平。
5.5饥饿和生酮疗法在癌症中使用生酮饮食是Warburg效应（有氧糖酵解），目的是用非常低的碳水化合物、高脂肪的饮食来诱发酮症。在没有营养不良的情况下，长期减少热量摄入可降低啮齿动物各种肿瘤的自发性癌症发病率。并且，对长期限制热量的人类受试者的研究表明，与癌症风险相关的代谢和激素因子减少。尽管如此，在这一领域，仍需要做大量的工作来确定这些基于不同癌症类型的肠道成分的可变性、患者的地理位置以及每个微生物群的可调节性等因素来明确这些干预措施的临床价值。
6.讨论该作者对营养，药物和癌症之间许多复杂关系的理解最终基于短期临床试验和观察性研究的结合，以及对癌症生物学的进一步理解。基于多个不完整证据的警示，该作者对接受ICI治疗的肿瘤患者及其医师提出以下几点较为宽泛的建议。
①强烈建议不要在前3个月内使用广谱抗生素，尤其是在ICI启动前的一个月内，除非临床上绝对必要；
②如果认为抗生素是必要的，建议进行微生物学咨询，以缩小抗菌药物覆盖范围，并经常检查抗生素的给药途径和持续时间；
③如果患者在计划的治疗开始后的1个月内使用了广谱抗生素，则可以考虑暂时推迟非紧急ICI的开始使用（例如，极少量的转移性疾病），前瞻性数据表明存在风险的情况下，微生物组重建的好处远远超过了治疗延迟带来损失；
④如果没有明显的适应症，应考虑停止PPI治疗；
⑤如果患者确实需要胃保护，则应考虑改用组胺H2受体拮抗剂，因为尚未发现它们会引起同样的营养不良；
⑥临床医生应将饮食史作为常规咨询的一部分，并鼓励他们尽可能多地参与微生物组干预和观察性试验；
⑦患者应通过选择多种类型和颜色的食物来尽可能地多样化饮食；
⑧患者的饮食目标应是每天摄入的超过常规建议的每日30克膳食纤维量；
⑨患者的目标是每周至少食用30种植物（包括坚果，种子，草药，谷物，水果和蔬菜）;
⑩患者应尽量从通过合格的营养师或营养学家处获得营养支持；
7.总结考虑到GM对ICI的反应和*性的影响，临床医生和患者本人都需要特别注意保护GM。研究者的建议构成了被广泛接受为健康的饮食多样性，品种，丰富的植物，蛋白质和膳食纤维。
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