犬猫念珠菌泌尿道感染的风险因素
RiskfactorsforCandidaurinarytractinfectionindogsandcats
KrystleL.ReaganJonathanD.DearPhilipH.KassJaneE.Sykes
本文来自东西部兽医杂志第49期?犬猫泌尿系统疾病?硕腾讲堂专栏
背景：犬和猫都可能发生念珠菌的泌尿道感染，但相关的风险因素的数据有限。
目的：确定犬和猫患念珠菌的风险因素。
动物：感染念珠菌的18只犬和8只猫。
方法：回顾性病例对照研究，采用单变量精确逻辑回归。检索了诊断为念珠菌感染的病历，并登记了经培养确认的感染念珠菌动物。对照组为患有细菌性膀胱炎（犬和猫）或皮肤马拉色菌感染（仅有犬）。
结论：与细菌性膀胱炎（OR14.5；95%CI3.1-66.9）或马拉色菌感染（OR26.4；95%CI3.4-.7）的对照组相比，犬的念珠菌感染与诊断前30天使用抗菌药物有关。在猫中，念珠菌病与先前给予的抗菌药物有关（OR15.7；95%CI1.9-.3）。与患有马拉色菌感染的对照组相比，免疫抑制与犬念珠菌感染相关（OR4.2，95%CI1.4-12.8），但与患有细菌性膀胱炎的犬相比（OR2.7，95%CI0.9-8.0）则不显著。除感染外，念珠菌感染也与猫的下泌尿道疾病有关（OR6.7，95%Cl1.6-27.9），但在犬中却不显著（OR2.5，95%CI0.7-8.7）。在这两个物种中，糖尿病和住院史与念珠菌感染均无显著相关性。
结论与临床意义：近期的抗菌药物的使用的是犬和猫念珠菌尿发生的一个潜在风险因素。明智地使用抗菌药物可能有助于预防念珠菌。
关键字
念珠菌，念珠菌尿，膀胱炎，真菌，机会性感染
1.绪言
念珠菌是黏膜表面的共生生物，但当它们因为黏膜屏障破坏及局部或全身免疫功能减退而侵入组织时，可能会引起疾病。这些真菌可在组织中形成小的（3-6μm）卵形酵母或假菌丝。迄今为止，已鉴定出多种念珠菌，但已证明只有少数几种会在犬或猫中引起疾病。包括白色念珠菌、光滑念珠菌、克鲁氏念珠菌、热带念珠菌、吉利蒙念珠菌、副丝状念珠菌和皱纹念珠菌。
在犬和猫中由念珠菌引起的疾病包括泌尿道感染，腹膜炎，皮肤和黏膜感染，胃肠道过度生长，溃疡性舌炎，角膜炎，关节炎。在兽医文献中，念珠菌病最常见的症状表现现是念珠菌尿。在—项对犬泌尿道感染的回顾性研究中，在例阳性尿培养物中有0.38%发现了念珠菌。念珠菌是人类重症监护病房中重要的院内下泌尿道病原体。某些念珠菌分离株对抗真菌药物有耐药性。
一种新发现的多重耐药念珠菌（耳念珠菌）出现在印度的人类医疗环境中，并有可能造成重要的公共健康风险。人类患者念珠菌尿的风险因素包括年龄，女性，糖尿病，抗菌药物的使用，尿路梗阻，尿路手术和导尿管。在一系列患有念珠菌尿的小动物病例中，报告的合并症包括糖尿病，前30天内使用抗生素，免疫抑制和下泌尿道疾病。但是，迄今为止，尚未进行病例对照研究来确定犬或猫念珠菌尿形成的风险因素以及它们与菌尿症的风险因素有何不同。
2.方法
2.1病例来源
在加利福尼亚大学戴维斯?威廉?R?普里医院的电子病历中搜索了诊断为念珠菌感染的犬猫，从0年到年使用以下捜索词进行捜索：念珠菌，真菌，膀胱炎或尿路感染。对于要纳入研究的患者，尿培养念珠菌阳性结果必须由加利福尼亚大学戴维斯分校兽医医学教学兽医微生物学实验室获得。真菌生物使用API20C（bioMerieux，Marcy-l’Etoile，France）酵母鉴定试纸确定。
从病例中收集的数据，包括体征、体重、前1个月的用药情况、合并诊断、住院情况、前1个月的手术和前1个月的导尿管放置情况。
2.2对照组选择
为了确定犬感染念珠菌的风险因素，对确诊患有念珠菌的犬分别临时匹配的对照组犬进行观察，共2组，每组四只。第一组对照组是经耻骨前膀胱穿刺术收集的尿液需氧菌培养呈阳性的犬。这些犬是在2只犬被鉴定为尿液念珠菌培养阳性时间的之前和之后立即提交的需氧菌阳性的病例中选出的。如果2只患有念珠菌的犬的对照组条件相同时（在短时间内被诊断出来），则选择随后被鉴定为尿液细菌培养阳性的犬作为替代对照组。第二组对照组是根据细胞学评估诊断为皮肤马拉色菌感染的犬，同样选择在确认尿液培养为念珠菌阳性的犬之前确诊的2只犬，以及之后立即确诊的2只犬。为了评估猫体内念珠菌感染的潜在风险因素，只选择了尿液中需氧细菌培养阳性的对照组，因为在VMTH观察到的患有皮肤马拉色菌感染的猫的数量相对较少。
2.3统计分析
使用单变量逻辑回归模型（Stata15.0，StatCorp，CollegeStation，Texas）来评估念珠菌病的发展。评估的潜在风险因素包括前30天服用抗生素或免疫抑制剂的用药史、糖尿病的诊断、德国牧羊犬、非细菌性下泌尿道病史（包括外科手术）、导尿管的放置或膀胱结石的记录，性别，以及诊断时的住院情况。显著性设置为P值.05。
3.结果
3.1患有念珠菌的犬
共筛选出18只患有念珠菌感染且无疑似全身感染的犬。共分离出3种念珠菌，分别为白色念珠菌、光滑念珠菌和热带丝酵母菌，其中以白色念珠菌和热带丝酵母菌为主。品种包括4只混血犬；3只德国牧羊犬；2只腊肠犬；小型雪纳瑞犬、罗威纳犬、美犬、斗牛犬、魏玛犬、博美犬、金毛猎犬和威尔士柯基犬各1只。年龄范围为1-14岁（中位数为7岁）。体重在2.4到83公斤之间（中位数为28公斤）。15只（83%）犬在诊断前的30天内使用过抗菌药物，包括青霉素、氨苄西林、氨苄西林克拉维酸、氨苄西林舒巴坦、恩诺沙星、头抱唑啉、头孢泊肟、多西环素、阿米卡星、万古霉素。在这段时间内，有9只（50%）的犬接受了2种或2种以上的抗生素。在10只（55%）的犬中记录了免疫抑制的潜在原因，其中7只犬使用糖皮质激素、环孢素或硫唑嘌呤作为单一药物，1只犬的肾上腺皮质功能亢进未经控制。此外，2只（11%）犬接受2种或2种以上的免疫抑制药物治疗，1只接受硫唑嘌呤和环孢素治疗，另一只接受硫唑嘌呤和泼尼松的治疗。有6只（33%）犬有下泌尿道疾病或放置导尿管的病史。其中包括2只由于神经退行性疾病导致的膀胱弛缓而放置了膀胱造痿管的犬。其他泌尿系统异常包括1只犬为因外伤导致的尿道撕裂，1只为因膀胱镜检取草酸钙膀胱结石时尿道撕裂而放置导尿管，1只为因肠球菌性心内膜炎住院期间间歇性导尿，1只为同时使用膀胱切开管和间歇性导尿治疗梗阻性前列腺囊肿。18只犬中有7只（39%）在确诊时住院，5只（28%）在重症监护室。诊断前住院时间从1天到26天不等，平均为11天。其中一只犬被诊断为糖尿病（表1）。
在菌尿对照组（n=72），年龄在1到15岁之间（中位数为6岁），体重在3.6到67.3公斤之间（中位数为26.0公斤）。这一组中代表的品种包括9只混血犬；6只腊肠；德国牧羊犬、拉布拉多犬和巴哥犬各5只；4只贵宾犬；杜宾犬、纽芬兰犬和圣伯纳犬各3只；边境牧羊犬、拳师犬、凯斯犬、马尔济斯犬和罗威纳犬各2只；比格犬、伯恩山犬、波士顿梗犬、布里犬、吉娃娃犬、松狮犬、柯利犬、顺毛寻回犬、灵缇、哈瓦那犬、小型狮子狗、罗得西亚脊背犬、苏格兰梗犬、喜乐蒂牧羊犬、西施犬和魏玛猎犬各1只。在过去的30天里，22只犬（30%）接受了抗菌药物治疗，5只犬（7%）接受了2种或2种以上的抗菌药物治疗。22只（30%）犬使用了免疫抑制药物，其中6只（8%）犬接受了2种或2种以上的免疫抑制药物（表1）。
在马拉色菌对照组（n=72），年龄从1岁到15岁（中位数为6岁），体重从3.4到58.6公斤（中位数为25.0公斤）。本组品种包括14只混血犬；8只金毛寻回犬；拉布拉多寻回犬和西施犬各5只；德国牧羊犬4只；吉娃娃犬和可卡犬各3只；比格犬、拳师犬、英国斗牛犬、罗威纳犬和软毛麦色梗各2只；澳大利亚牧羊犬、比熊犬、波士顿梗、斗牛獒犬、克伦伯
犬、大麦町犬、英国赛特犬、猎狐梗、巨型雪纳瑞、西伯利亚哈士奇、杰克罗素梗、迷你雪纳瑞、北京犬、巴哥犬、苏格兰梗、沙皮狗、喜乐蒂牧羊犬、标准贵宾犬、斯塔福梗和西部高地白梗各1只。对照组中有20只犬（28%）服用了抗菌药物，其中有3只犬（4%）接受了2种或2种以上的抗菌药物治疗。对照组有17只犬（23.6%）的接受过免疫抑制药物的治疗，其中2只（2.8%）的犬接受过2种或2种以上的免疫抑制药物治疗（表1）。
表1犬念珠菌病的潜在风险因素。与菌尿症（n=72）或马拉色菌（n=72）的对照组相比，除了体重（每个对照组缺失1个数据点），对犬体内的变量作为念珠菌（n=18）的风险因素进行分析
与患有细菌性膀胱炎（OR14.5，95%CI3.1-66.9）或马拉色菌感染犬（OR26.4，95%CI3.4-.7）相比，在过去30天内使用抗菌药物治疗与念珠菌病有显著相关性（表1）。与患有细菌性膀胱炎的犬相比，使用2种或2种以上抗菌药物也是一个重要的潜在风险因素（OR14.6，95%CI3.1-68.6）。
与马拉色菌对照组（OR4.2，95%CI1.4-12.8）相比，免疫抑制治疗是念珠菌感染的重要风险因素，但与菌尿对照组（OR2.7，95%CI0.9-8.0）相比则不是。
未发现德国牧羊犬品种、并发糖尿病、下泌尿道干预或诊断时住院的风险相关。
3.2患有念珠菌的猫
八只患有念珠菌病。真菌分离株为白色念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌和念珠菌。品种包括6只家养短毛猫、1只家养长毛猫和1只暹罗猫。年龄从2岁到16岁（中位数为10.5岁）。其中四只患有念珠菌病的猫有糖尿病病史。其中4只患念珠菌的猫有其他下泌尿道疾病，包括1只为外伤导致尿道撕裂，2只为患会阴尿道造口术，1只患输尿管梗阻后膀胱破裂。4只猫接受了免疫抑制药物治疗；3只猫只接受了糖皮质激素，1只猫同时接受了强的松和氯霉素。在过去的30天里，有7只猫服用了抗菌药物，包括恩诺沙星、阿莫西林克拉维酸和多西环素。在此期间，1只猫接受了两种不同抗菌药物的联合治疗。
表2猫念珠菌病的潜在风险因素。与菌尿症对照组（n=28）相比，被分析为猫的念珠菌病的潜在风险因素的变量（n=8）
对照组为32只菌尿猫。年龄从0.75岁到18岁（中位数为12岁）。在过去的30天里，有6只（18%）的猫服用了抗菌药物。7只（22%）患有糖尿病，3只（9%）患有非细菌性下泌尿道疾病，其中1只伴有尿失禁、会阴尿道切开术和1只移行细胞癌。其中1只（3%）接受过糖皮质激素治疗。
将患有念珠菌的猫与对照组进行比较，发现了感染念珠菌的两个重要潜在风险因素（表2）:在过去30天内使用抗菌药物（OR15.7，95%CI1.9-.4）和下尿路疾病/干预（OR6.7，95%CI1.6-27.9）。在这个种群中，糖尿病、免疫抑制治疗和在诊断时住院并不是显著的潜在风险因素。
4.讨论
在这项研究中，描述了26只患有尿念珠菌病的犬和猫，并确定了念珠菌病的风险因素，包括在诊断前30天内使用抗菌药物，犬的免疫抑制和猫的感染以外的下泌尿道疾病。在这项研究中，从犬和猫身上分离出4种念珠菌。大多数犬和猫都感染了白色念珠菌，这与之前的报告一致，该报告将该物种描述为导致犬和猫感染的主要念珠菌菌种。在患有念珠菌病的犬中，白色念珠菌和光滑念珠菌感染的数量几乎相等（分别为44%和40%）。白色念珠菌是犬、猫和人类念珠菌感染中最常见的一种。但是，先前的兽医研究报告第二常见的分离株为热带念珠菌，仅占本研究分离株的12%。一些人类流行病学研究表明，在免疫抑制人群中，与白念珠菌感染相比，光滑念珠菌感染的患病率更高。在这项研究中，超过一半的犬有某种形式的免疫抑制，这可能是该种群中光滑念珠菌发病率增加的一个原因；然而，有必要对这一发现进行进一步研究。本研究中相对大量的光滑念珠菌分离株强调了对酵母菌进行全鉴定的必要性，因为这种酵母菌通常对氟康唑具有耐药性。
为了评估念珠菌感染的风险因素，本研究采用了2个对照组。首先是根据需氧尿液培养被诊断出有细菌尿的犬和猫。细菌尿发生的风险因素以前已经被评估过。选择这个对照组来评估与细菌尿症相比，念珠菌病发展的潜在风险因素。第二个对照组由被诊断为马拉色菌感染的犬组成。马拉色菌是一种机会性酵母菌病原体，是犬皮肤感染的常见原因。与马拉色菌感染相关的风险因素包括过敏、皮脂溢、肾上腺皮质机能亢进和甲状腺功能减退。选择这个对照组来评估与其他机会性酵母病原体相比，评估念珠菌特有的潜在风险因素。
据推测，与犬或猫的念珠菌感染风险增加的相关因素包括免疫抑制药物治疗、可能破坏黏膜屏障的干预措施、囊性结石、糖尿病和抗菌药物的使用。患者感染念珠菌的风险因素包括雌性、年龄、糖尿病、使用肠外营养、机械通气、留置导尿管和既往使用抗菌药物治疗。前30天服用抗菌药物也与犬和猫感染念珠菌的风险增加有关。众所周知，使用抗菌药物可以增加胃肠道酵母菌的浓度并改变泌尿生殖道菌群。这些因素的共同作用可能导致念珠菌的过度生长，并促进下泌尿道的定植。在本研究中，抗菌药物的使用和念珠菌的发展之间的联系强调了需要进一步调查研究，以确定是否存在因果效应。
与皮肤马拉色菌感染的对照组相比，免疫抑制药物治疗与犬念珠菌病的风险增加有关，但与细菌尿症无关。这很可能是因为免疫抑制也是细菌性尿路感染发生的一个风险因素。免疫抑制是念珠菌病患者的已知风险因素。药物免疫抑制是接受免疫介导疾病治疗的犬发生机会性真菌感染的一个风险因素。
在这里报道的研究中，与两个对照组相比，没有发现糖尿病与犬念珠菌病显著相关，而免疫抑制治疗仅在与马拉色菌对照犬相对照时才发现与犬念珠菌病显著相关。
对缺乏显著相关性的一个解释是糖尿病和免疫抑制剂治疗也可能是马拉色菌感染和细菌尿的潜在风险因素。另一个原因是研究缺乏足够的证据来证明这些变量。
德国牧羊犬被认为是一个易于传播真菌感染的品种，这被认为是由于免疫缺陷导致的。与菌尿对照组或马拉色菌对照组相比，与德国牧羊犬品种无显著相关性。这可能表明，德国牧羊犬对播散性真菌病的敏感性并未扩展到局部粘膜真菌感染，包括念珠菌。
与有菌尿症的对照组相比，患念珠菌病的猫同时患其他下泌尿道疾病或进行泌尿道介入治疗的可能性更大，但犬的情况并非如此。会阴尿道造口术或导尿管放置绕过了局部防御机制，可导致机会性感染。导尿管的放置也是人们已知的念珠菌感染的风险因素。
这项研究的主要局限性是动物数量较少，影响了研究结果的准确性。这些病例是由加州的一个转诊中心治疗过的动物，可能不代表该地区或其他地区更广泛的种群。回顾性研究本质上受到现有病历的限制，担忧病历可能缺少重要的细节。需要进行前瞻性多中心研究，以进一步评估这些机会性感染的风险因素以及对现有治疗的反应。
这项研究确定免疫抑制和30天内使用抗生素是与犬念珠菌病风险相关的因素。前一个月使用抗生素与猫发生念珠菌病的风险也有关联，下泌尿道疾病或导尿同样也是如此。抗生素的使用在这些种群中被认为具有最强的相关性。
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