近年来，随着HSCT、实体器官移植的广泛开展，以及高强度免疫抑制剂和大剂量化疗药物的应用，侵袭性真菌病（IFD）的发病率逐年升高。IFD是威胁血液系统恶性肿瘤患者生存和影响临床疗效的重要并发症之一，IFD的诊断和治疗已成为世界性难题。
一、恶性血液病伴中性粒细胞减少患者侵袭性曲霉菌感染的预防
曲霉菌是IFD较为常见的一种病原真菌。针对恶性白血病诱导缓解过程中，中性粒细胞减少症（中性粒细胞＜/μL持续10天以上）患者的侵袭性曲霉菌感染的预防是目前较为热门的领域之一，有大量相关临床试验正在开展。(图1)
图1.针对恶性血液病伴中性粒细胞减少患者侵袭性曲霉菌感染的预防的相关研究
在这些研究中，目前有比较确切结果的是泊沙康唑的疗效。研究证实泊沙康唑比氟康唑/伊曲康唑能更有效地预防侵袭性真菌感染，且安全性良好[1]。指南中多年来均推荐泊沙康唑作为中性粒细胞减少症患者的抗真菌预防金标准，其疗效相较于其他药物有明显优势[2]，且一般不需要进行药物监测。
图2.泊沙康唑与氟康唑/伊曲康唑预防真菌感染疗效对比[1]
二、泊沙康唑的作用机制及药代动力学特征
①泊沙康唑的作用机制
泊沙康唑是高脂溶性分子，一旦被吸收进入血液，将快速转运至接触范围内富含脂质的所有胞膜处，并迅速在内皮细胞间扩散、快速转运至各种上皮细胞膜。由于它的亲脂特性，它主要停留在富含脂质的细胞膜上。因此，泊沙康唑细胞膜上的浓度要较血液中的浓度高～倍。与此同时，曲霉菌孢子被吸入肺泡小囊，这是它们与宿主上皮细胞接触的地方。宿主细胞中的部分泊沙康唑分子通过被动扩散转移至曲霉菌孢子的外膜中，随后泊沙康唑通过细胞膜上的囊泡和其它细胞器深入孢子中心，直达内质网。此处为它的作用靶点，即CYP51A，泊沙康唑抑制这种酶，导致真菌细胞的快速死亡。仅以少量的泊沙康唑，就能杀死真菌孢子。宿主细胞膜上的泊沙康唑持续存在长达48h。作为储药库持续对抗可能接触到的更多的曲霉菌孢子[3-4]。
图3.泊沙康唑的作用机制
②泊沙康唑的药代动力学特征
泊沙康唑共有三种剂型，分别为口服混悬液、片剂、静脉剂型（国内未上市）。三种剂型都可以广泛分布、具有高蛋白结合率，半衰期相对较长。三种剂型的区别如下：
1)泊沙康唑口服混悬液在预防血液科恶性肿瘤及HSCT后患者侵袭性真菌感染中疗效确切，安全性好，但是生物利用度受到多种因素的影响，可能造成浓度不够，引发突破性感染。
2)即使有并发症、同时服用其他药物、胃肠道功能不佳这些可能改变口服混悬液浓度的因素，泊沙康唑片剂和静脉注射剂仍然呈现出更加一致的生物利用度。
3)泊沙康唑静脉剂型为插管和不能耐受口服药物的患者带来了新的希望。
③泊沙康唑的安全性及与其他药物间相互作用
国外一篇综述[5]对目前的三唑类抗真菌药物进行了比较。在安全性方面，泊沙康唑的治疗剂量与主要药物相关性不良事件之间无明显相关性，尤其在肝*性方面，泊沙康唑的发生率低于其它吡咯类药物。泊沙康唑是CYP3A4的强效抑制剂，可以增加主要通过CYP3A4代谢的药物的血浆浓度。(图4)
图4.泊沙康唑与通过CYP3A4代谢的药物间相互作用
三、IFD的影像学进展
①IFD的特异性/非特异性CT表现
IFD的临床表现与病程有关，早期IFD以验证浸润为主，主要侵袭气道，表现不具特异性，后期曲霉侵袭血管，造成肺梗阻，影像学表现具有特异性：
(1)特征性影像学表现（血管侵袭性）：累及下呼吸道IFD的特征性影像学表现强调胸部CT有特异性表现如致密、边界清楚病灶，伴或不伴晕征；空气新月征和空洞形成。结节＋晕征的阳性预测价值在不同研究中有所不同，有的很高，有的很低，与研究人群免疫抑制情况不同有关。
(2)非特征性影像学表现（气道侵袭性）：小叶中心的小结节，有或无树芽征，无晕征的结节。(图5)
图5.IFD的CT表现（A.特征性；B.非特征性）
②CTPA对侵袭性肺曲霉病具有诊断价值
大结节性病灶/楔形病灶是符合血管梗塞性病理生理病变的影像学特征，提示IFD或其他病变。这一表现敏感性高，但相对特异性较差，病灶的阴性预测价值高。如何提高IFD影像学证据的特异性？胸部CT肺血管造影（CTPA）对侵袭性肺曲霉病具有诊断价值，结节晕征病灶＋CTPA血管阻断征提高影像学诊断的特异性。CTPA安全性高，适用血液恶性疾病合并肺曲霉病的诊断，结合CT影像学结节病灶/楔形病灶和晕征具有更好特异性。临床推荐免疫缺陷患者，CT提示肺曲霉病可疑（结节＞10mm）辅助CTPA检查，要注意与肺血栓性疾病鉴别。如CTPA发现血管阻断征考虑IFD；血管完整穿透病灶可排除IFD。
图6.IFD的CTPA表现（A/B.IFD的CTPA血管阻断征阳性；C.金葡菌感染CTPA血管阻断征假阳性；D.细菌性肺炎CTPA血管阻断征阴性）
圆桌讨论
1、预防性使用泊沙康唑之后，若中性粒细胞减少症患者依旧发生了突破性感染，后期该如何用药？
由于真菌感染需要长期治疗，在长期治疗过程中需要在一定阶段转化为口服治疗。建议发生突破性曲霉菌感染的患者，先使用两性霉素，待中性粒细胞恢复/μL以上后，两性霉素可转换成口服泊沙康唑。
2、是否有值得参考的起效浓度界值？
相关文献中泊沙康唑的血浆浓度存在较大的异质性。有研究证明伏立康唑的血浆浓度与基因背景有关，但无证据支持泊沙康唑的体内浓度与基因背景间的关系。我们已知，泊沙康唑发挥真菌的预防效果主要与细胞浓度有关，而与血浆浓度关系较小，因此找到泊沙康唑发挥药效的细胞浓度界值至关重要。目前虽然有这方面的研究正在进行，但结果尚未明朗。临床上通常采用的有效界值为～μg/ml，服用片剂的患者在细胞浓度达到这一界值之后一般可保证起到有效的预防作用。
总结
侵袭性曲霉菌感染是威胁血液系统恶性肿瘤患者生存和影响临床疗效的重要并发症之一，泊沙康唑对曲霉菌感染的预防和治疗作用已得到研究的明确证实。泊沙康唑具有疏水性，能迅速分布到真菌膜内，具有特殊的抗真菌作用机制，达到较高的组织浓度。泊沙康唑有口服混悬液、片剂、静脉剂型3种剂型，药物间相互作用小，安全性高。IFD是血液病患者主要的感染并发症及致死原因之一。影像学在IFD诊断和评估中具有重要意义。CT特异性影像学表现结合CTPA对于IFD的诊断具有较好的敏感性和特异性结果。
参考文献
[1]CornelyOA,etal.Posaconazolevs.fluconazoleoritraconazoleprophylaxisinpatientswithneutropenia.NEnglJMed.Jan25;(4):-59.
[2]MellinghoffSC,etal.Primaryprophylaxisofinvasivefungalinfectionsinpatientswithhaematologicalmalignancies:updateofthere