今天是第期日报。
今天日报的头条，我们特别报道瑞士伯尔尼大学AndrewMacpherson教授团队在顶级学术期刊Nature上最新发表的研究，题目为“MucosalorsystemicmicrobiotaexposuresshapetheBcellrepertoire”。该研究揭示了不同的微生物刺激路径和顺序，在塑造B细胞库方面的特点和差异。我们特别附上对该研究的共同第一作者李海博士的专访，以飨读者。Nature：菌群刺激塑造B细胞库，路径和顺序很关键Nature[IF:42.]
①用单菌株短暂刺激无菌小鼠，不同刺激路径可塑造不同的B细胞Ig库，以抗体重链的差异为特征，主要发生在记忆B细胞和浆细胞中；②肠粘膜刺激主要引起识别细菌膜组分的IgA寡克隆应答，IgA库多样性随细菌剂量增加而减少，系统刺激（血液）则诱导多样化的IgG库，识别细菌膜和胞质组分，其多样性随剂量而增加；③短暂的粘膜预刺激能大幅敏化之后系统免疫对同一菌株的反应性，反之则不行；④用两种菌先后进行系统刺激能增加IgG库多样性、促进对两种菌的应答，而粘膜刺激时第2种菌会削弱对第1种菌的IgA应答。
MucosalorsystemicmicrobiotaexposuresshapetheBcellrepertoire08-05,doi:10./s---6
微生物可刺激宿主的免疫系统，使B细胞数量增多、诱导生成免疫球蛋白（Ig）抗体。每个动物都有独特的B细胞库，但菌群对B细胞库的塑造作用人们仍不清楚。Nature最新发表了瑞士伯尔尼大学AndrewMacpherson教授团队、李海博士为共同第一作者的研究论文，对这一问题进行了回答。该研究使用无法增殖的活细菌对无菌小鼠进行短期刺激，并通过单细胞深度测序追踪了B细胞Ig库的变化，揭示出微生物刺激的不同路径（粘膜vs系统）、剂量和顺序对Ig库组成和功能的差异性影响。这些发现扩展了人们对菌群调控宿主免疫的认知，推荐专业人士学习参考。（
mildbreeze）李海博士，年博士毕业于中国科学院上海生命科学研究院，主要从事T细胞发育和T细胞外周功能研究。之后加入瑞士伯尔尼大学AndrewMacpherson教授实验室，从事博士后研究，并于年起担任高级研究助理至今，主要通过无菌动物模型、细菌培养、多组学分析（宏基因组、宏转录组、代谢组等），以及分子生物学和免疫学研究方法等，研究宿主-微生物组的相互作用，在肠道菌群对宿主免疫应答的影响，以及肠道黏液层相关细菌生态位等研究上，取得了多项重要成果。相关成果发表于Nature，Science，Immunity，NatureCommunications等高影响因子期刊。问：祝贺李博士和团队的研究在Nature发表！可否请您介绍一下您的主要研究兴趣，以及这项研究的背景和由来？
首先特别感谢热心肠对我们研究进展的报道。我所在实验室主要研究方向是微生物肠道共生，这包括宿主所构建的肠道微环境对共生菌的作用以及机理，以及共生菌对宿主各系统的塑造作用。这项研究中，我们的研究目的是想了解共生菌是如何影响B细胞受体组库的形成的。
问：请问您觉得这项研究中最重要/有意思的发现和突破有哪些？
B细胞是获得性免疫系统的一个重要组成部分，它通过识别外界抗原并分泌对应抗体来协助机体清除潜在病原。每个B细胞都拥有其独特的抗原识别能力，这是由抗原受体决定的。每个生物个体中现存全部B细胞识别能力（B细胞库）会决定该个体对再次进入机体的不同抗原的应答。
共生菌群对宿主的免疫系统有着广泛的作用和影响，但是由于菌群的复杂多样性，共生菌如何参与塑造B细胞库以及由此而来的B细胞反应性并不清楚。
我们这项研究的亮点在于运用了单菌可逆定殖对无菌鼠进行不同路径刺激的研究思路，来简化该问题的研究。单菌可逆定殖刺激是通过工程菌的构造使得细菌只能在体外复制，进入无菌鼠体内由于必需氨基酸合成能力缺陷，会在三天左右时间内消失。
利用该技术我们发现同一菌株不同路径刺激无菌鼠会在机体内形成差别巨大的B细胞库，随之而来的对新进入机体的菌株反应性也不相同。这意味着宿主早期被哪些共生菌定殖会影响它未来的对外界抗原的反应性。
同时我们也阐释了系统性免疫和粘膜免疫对共生菌反应性的区别由来，系统性免疫倾向于快速清除细菌感染，所以有反应门槛低（非常少量的细菌就会引发）、反应谱系广（区别对待不同菌株和形成不同的反应性）的特点，反之粘膜免疫反应门槛很高、反应性存在上限瓶颈。这很好的解释了宿主在不同系统中的目的，在机体内快速清除细菌防止可能出现的脓*血症，在肠道中与有益菌和平共生，互惠惠利。
问：可否请您再展开讲讲“对无菌鼠进行单菌可逆定殖”这项技术的优势和在研究中的应用？
这项技术的优势在于：
1）可逆，能够区分刺激路径，防止交叉污染，如对系统免疫用普通菌株刺激会导致菌株在肠道中定殖，进而无法区分塑造作用的来源，也排除在多菌株按顺序刺激过程中所可能出现的交叉反应或菌株间的竞争而模糊问题；
2）可控，可以控制对无菌鼠共生菌刺激的时间和刺激的剂量，从而回答免疫系统应答的有效反应剂量。
这一模型首先可以用来回答时间窗口的问题，我们知道很多免疫功能是在发育早期形成的，而且绝大部分有共生菌参与，具体是在胚胎期、在新生期还是在成年期受菌群作用形成这个问题就必须由可逆定殖来区分。此外如何区别一个现象是由肠道细菌直接作用还是由定殖所产生的免疫、内分泌变化介导，也需要这一研究模型。
我们实验室最近在Science也发表了对母婴界面研究的相关综述（