*疸，是指高胆红素血症所致的肉眼可见的现象，两者经常换用。但如血清胆红素水平未超过正常值2倍以上(34μmol/L)，可无法呈现出*疸表现。*疸在眼结膜周围和口腔黏膜内(舌下和硬腭)最为明显。且可能是肝脏疾病最先出现或唯一的体征，因此对*疸的评估至关重要。
不同病因的*疸，其发生率显著不同，这取决于多种因素，如年龄、地理区域和社会经济阶层。新生儿期高胆红素血症的病因与新生儿期之后明显不同。根据血浆中胆色素的主要类型将高胆红素血症分为两大类。
●血浆中非结合胆红素升高为主，原因是胆红素生成过量、肝脏摄取胆红素受损或胆红素结合异常
●血浆中非结合胆红素与结合胆红素均升高，原因是肝细胞疾病、胆小管排泄受阻、结合胆红素再摄取缺陷和胆道梗阻
在某些情况下，生成过量和清除减少均参与了血浆胆红素的蓄积。
现将引起*疸的疾病，以及这些疾病干扰胆红素代谢及分泌的主要部位如附图所示：
非结合型高胆红素血症相关疾病
非结合型高胆红素血症主要由3种基础病理生理机制引起：胆红素生成过量、胆红素摄取减少和胆红素结合受损。新生儿生理性*疸是包括上述3种机制的典型例子。
1.胆红素生成过量—胆红素生成过量的原因可能是来源于血红蛋白的血红素分解过多。血管外或血管内溶血、血液外渗到组织中或红细胞生成异常均可造成血红素分解代谢增加。
2.血管外溶血—脾、骨髓和肝脏的网状内皮细胞是血管外红细胞破坏增加的原因，大多数溶血性疾病存在此过程。这些吞噬性单个核细胞有很高的血红素加氧酶和胆绿素还原酶活性，可将血红素迅速降解为胆红素。
3.外渗—血液外渗进入组织、胸膜腔或腹膜腔时，红细胞被组织巨噬细胞吞噬，后者将血红素降解为胆绿素进而变为胆红素，导致血肿处皮肤相继变为绿色和*色。
4.血管内溶血—当发生血管内溶血时，胆红素主要在肝脏和肾脏内生成。循环中释放的血红蛋白与触珠蛋白结合，该复合物可被肝细胞内吞和降解。然而，大量溶血时循环中的触珠蛋白可能耗竭。在此情况下，未被结合的血红蛋白将转化为高铁血红蛋白，其中的血红素被转移给血液结合素，或者转移给白蛋白而形成正铁白蛋白。血红素-血液结合素和正铁白蛋白被肝细胞内吞，在肝细胞内血红素被降解为胆红素。
珠蛋白四聚体分解为2个二聚体后，很大一部分游离的高铁血红蛋白被肾小球滤过。游离(未结合)的二聚体足够小，只有其可从肾小球滤过。被滤过的高铁血红蛋白中的血红素大部分被肾小管上皮细胞降解为胆红素。
5.红细胞生成异常—红细胞生成异常是用于多种疾病的术语，包括巨幼红细胞性贫血、铁粒幼细胞贫血、严重缺铁性贫血、红细胞生成性卟啉病、红白血病、铅中*，以及原发性旁路性高胆红素血症(罕见，发病机制不明确)。对于这些疾病，血红蛋白合并入红细胞的过程存在缺陷，导致大部分非结合型血红蛋白血红素被降解。
6.血清胆红素浓度—应激状态下，溶血可升高至10倍，因此非结合胆红素的生成也可增至10倍。胆小管排泄胆红素是胆红素清除过程中的限速步骤，因为肝脏在正常情况下对胆红素的结合能力高于胆红素的最大生成量。对于胆红素最大生成量稳定的肝功能正常患者，上述关系能够解释2个现象：
●对于肝功能正常的患者，血清胆红素浓度不会超过4mg/dL(68μmol/L)；然而，对于即使仅为轻度肝脏疾病的患者，溶血也可能导致严重的高胆红素血症。
●结合胆红素在血浆中的比例(占总胆红素的3%-5%)保持正常。
当胆红素葡萄糖醛酸化正常时，溶血过程中胆红素浓度升高的原因有两个。
第一，胆红素主要在肝外生成；因此，其在运往肝脏的过程中必须进入血流。第二，少量被肝细胞摄取的胆红素通过扩散或消耗ATP的机制被转移到血浆中。由于结合胆红素被非常有效地清除，血浆中结合胆红素的比例(约5%)在超过胆小管排泄能力时才增加。在那时，结合胆红素的数量发生比例失调的累积。
7.胆红素生成过量伴肝病—大多数肝病都会影响胆小管的排泄功能，导致结合胆红素和非结合胆红素均在肝细胞内蓄积。胆汁淤积时，胆小管的ATP依赖性有机阴离子泵MRP2(又称ABCC2)下调。这可能导致其他形式的MRP(如MRP3，又称ABCC3)在肝细胞连续的基底侧膜上调，使得非结合胆红素与结合胆红素被主动转运进入血浆。因此，胆红素超负荷与肝病共同引起血浆胆红素蓄积时，结合胆红素与非结合胆红素总是共同升高。在胆红素结合存在遗传缺陷的情况下(如Gilbert综合征)，溶血引发几乎纯粹的非结合型高胆红素血症。这些患者的限速步骤是胆红素葡萄糖醛酸化，而不是胆小管排泄。存在急性肝衰竭的情况下，血清胆红素水平在诊断肝豆状核变性时具有特别的意义。与大多数肝脏疾病不同，肝豆状核变性患者的血清碱性磷酸酶活性较低或正常，同时，由于溶血所致胆红素生成过量，血清胆红素水平较高。出现急性肝衰竭的成年患者中，血清碱性磷酸酶(U/L)与胆红素(mg/dL)的比值小于4对诊断肝豆状核变性的敏感性为94%，特异性为96%。然而，这一比值在儿童中的敏感性可能降低，原因可能是儿童非肝脏来源的碱性磷酸酶所占比例较高。
8.尿胆素原排泄—胆红素生成过量时，由于胆汁中胆红素排泄增加，粪便和尿液中出现更多的尿胆素原。然而，粪便和尿液中尿胆素原的量与胆红素排泄并不成比例，因为胆红素转化为尿胆素原并非定量。
9.胆石症—胆汁中胆红素排泄的长期升高可导致棕色或黑色色素结石，由沉淀的单结合及非结合胆色素组成。黑色色素结石通常在胆囊中形成，可能含有胆色素多聚体。棕色色素结石在胆管内形成，通常在感染时发生。这些结石由胆红素钙、黏液素蛋白以及其他多种盐类组成。
11.肝脏胆红素摄取受损—胆红素向肝脏转运受损和肝细胞内吞胆红素障碍导致肝脏胆红素摄取下降。充血性心力衰竭或门体分流(外科分流术或肝硬化中自发性出现侧支)减少肝脏血流和胆红素向肝细胞的转运，导致以非结合胆红素升高为主的高胆红素血症。一些肝硬化患者的肝窦内皮细胞毛细血管化(失窗孔化)可能引起血浆与肝细胞的直接接触减少，从而导致胆红素摄取进一步下降。
12.胆红素摄取异常的其他原因包括使用一些药物，例如利福霉素类抗生素、丙磺舒、*棉马酸和丁碘桂酸(一种胆囊造影剂)。药物引发的异常通常在停药后48小时内消退。已有研究报道一些Gilbert综合征患者肝窦表面的胆红素摄取受损。
13.胆红素结合受损—由尿苷二磷酸(uridinediphosphate,UDP)-葡萄糖醛酸基转移酶(glucuronosyltransferase,UGT)活性下降或缺乏导致的胆红素结合减少，可见于一些获得性疾病和遗传性疾病，如Ⅰ型和Ⅱ型Crigler-Najjar综合征以及Gilbert综合征。
可引起结合型高胆红素血症的疾病
根据组织病理学和病理生理学，可将多种伴有结合型高胆红素血症的获得性疾病分类：胆道梗阻(肝外胆汁淤积)、肝内胆汁淤积及肝细胞损伤。
1.胆道梗阻—胆道梗阻时，血清中结合胆红素和非结合胆红素均升高。胆红素可能通过消耗ATP的一组MRP泵转运回血浆。血清结合胆红素和碱性磷酸酶浓度可作为肝胆管梗阻的标志物。胆汁流受阻导致结合胆红素潴留在肝细胞内，可能发生葡萄糖醛酸化的逆反应。此过程形成的非结合胆红素可能扩散或被转运回血浆中。
胆道梗阻所致结合型高胆红素血症的鉴别诊断取决于年龄。成年患者需考虑胆石症、胆道内和胆道外肿瘤、原发性硬化性胆管炎(primarysclerosingcholangitis,PSC)、寄生虫感染、淋巴瘤、AIDS相关胆管病、急性和慢性胰腺炎，以及侵入性操作后狭窄。在儿童中，胆总管囊肿和胆石症最常见。肿瘤或其他异常造成的外压性病变见于成人及各个年龄段的儿科群体。在新生儿和小婴儿中，引起梗阻的重要疾病包括胆道闭锁和胆总管囊肿。
●Mirizzi综合征中，胆囊管结石嵌顿引起的胆囊膨大可能导致肝外胆管受压
●PSC和胆管细胞癌均可累及胆管的肝内和肝外部分。
●多种寄生虫感染都可引起胆道梗阻。成人似蚓蛔线虫(Ascarislumbricoides)可从肠道向上移行至胆道，从而阻塞肝外胆管。某些肝吸虫[如，华支睾吸虫(Clonorchissinensis)和肝片吸虫(Fasciolahepatica)]的虫卵可导致较小胆管的梗阻，导致肝内胆汁淤积。
●AIDS相关胆管病变可由隐孢子虫(Cryptosporidium)某些种、巨细胞病*或HIV本身引起[17]；仅活检和胆汁培养能确诊。
2.肝内病因—许多肝内疾病可导致*疸和血清碱性磷酸酶(与血清氨基转移酶有关)升高。此表现与胆道梗阻类似，但肝内疾病时胆道通畅。
病*性肝炎—病*性肝炎可表现为以胆汁淤积为主的综合征，伴明显瘙痒。除非患者存在病*性肝炎的危险因素，否则临床上很难将其与其他胆汁淤积的病因进行区分。
酒精性肝炎—胆汁淤积伴发热和白细胞增多通常是酒精性肝炎的特征性征象。有酒精依赖的*疸患者应强烈考虑诊断为酒精性肝炎，尤其是当血清AST与ALT的比值大于2.0且两者低于IU/L时。
非酒精性脂肪性肝炎—非酒精性脂肪性肝炎在组织学和胆汁淤积征象方面的特征与酒精性肝炎相似。许多情况(如，糖尿病、病态肥胖及某些胃和小肠的手术)及药物可引发此病。
原发性胆汁性胆管炎—原发性胆汁性胆管炎通常表现为胆汁淤积的特征，但也存在肝细胞损伤的证据。
胆汁淤积性肝病诊断流程
AMA-抗线粒体抗体；ANA-抗核抗体；PBC-原发性胆汁性肝硬化
药物和*素—药物引起的胆汁淤积可呈剂量相关[如，烷基化的类固醇类(如，甲睾酮和炔雌醇)]，或者少数个体中作为特异质反应或变态反应发生(如，氯丙嗪和氟烷)。药物和*素引起的肝细胞损伤最终可能出现以胆汁淤积为主的综合征。因此，对于每一名胆汁淤积患者，需要以严谨的态度采集患者现在和过去的用药史(包括处方药和非处方药)。
脓*症和低灌注状态—细菌性脓*症伴有胆汁淤积极为常见。这些患者中多个因素都可引发*疸，包括低血压、药物及细菌内*素。另一方面，高胆红素血症可通过增加肠壁通透性以及改变黏膜免疫来加重细菌性脓*症。胆汁淤积的征象也可在肝脏的其他低灌注状态(心力衰竭或低血压)以及低氧血症(不足以导致肝坏死)中出现。
恶性肿瘤—与恶性肿瘤相关的副肿瘤综合征可诱发可逆性胆汁淤积(Stauffer综合征)。本病最常与肾细胞癌相关，但在其他疾病中也有报道，例如恶性淋巴细胞增生性疾病、妇科恶性肿瘤以及前列腺癌。(
肝脏浸润—肝脏浸润性病变(如，淀粉样变性、淋巴瘤、结节病和结核病)可促发肝内胆汁淤积。
遗传性疾病—结合胆红素水平升高可能发生于遗传性疾病，如Dubin-Johnson综合征、Rotor综合征、进行性家族性肝内胆汁淤积(progressivefamilialintrahepaticcholestasis,PFIC)、良性复发性肝内胆汁淤积(benignrecurrentintrahepaticcholestasis,BRIC)以及低磷脂相关性胆石症(lowphospholipid-associatedcholelithiasis,LPAC)。BRIC见于青少年和成人，而LPAC主要见于年轻成人。脂肪酸氧化异常的特征为代谢失代偿发作，伴有低血糖、肝功能障碍和/或心肌病，由禁食或间发疾病引起。这些疾病自出生到成年随时都可发病。
全胃肠外营养—脂肪变性、脂质沉积和胆汁淤积在接受全胃肠外营养(totalparenteralnutrition,TPN)的患者中常见。通常情况下，进行TPN至发生胆汁淤积需要至少2-3周。基础疾病、已有的肝病、肝*性药物，以及TPN本身都可能促发胆汁淤积。TPN可促进小肠内细菌过度生长，而细菌过度生长促发一系列众所周知的引发胆汁淤积的疾病，如肠道内*素迁移进入门脉系统、细菌性脓*症，以及次级胆汁酸(如，石胆酸)形成。促发胆汁淤积的其他因素包括胆泥(所有患者接受6周TPN后均出现)及肝*性因素(如，色氨酸降解产物和铝污染物)。婴儿(特别是早产儿)尤其容易出现TPN相关胆汁淤积。促发因素和可能的治疗方法详见其他专题。
术后患者—术后患者常见*疸，常有多个起因。血清非结合胆红素可能因输血、血肿吸收以及心脏手术后的溶血而升高。其他促发因素包括脓*症、TPN、手术期间使用肝*性药物(如，氟烷)、术后缺氧、低血压，或者新近罹患病*性肝炎。伴发肾衰竭将加重高胆红素血症。手术亦可加重已有的溶血性疾病，或者使得潜在的遗传性疾病(如，Gilbert综合征或葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症)显现出来。
器官移植后—肝内胆汁淤积在移植受者中常见(尤其是骨髓移植和肝移植)。这些患者的病情往往很严重，通常需接受TPN，并使用多种可能存在肝*性的药物(包括增加感染易感性的免疫抑制剂)。除皮肤和肠道上皮外，骨髓移植中的移植物抗宿主病的其他损伤靶点包括小叶间胆管。其损伤的结果为小叶间胆管的炎症和破坏，导致胆汁淤积。移植前强化放疗和化疗使患者易出现肝小静脉闭塞病，伴发胆汁淤积和肝衰竭。原位肝移植后出现的胆汁淤积征象可能反映供体肝脏的保存损伤、手术并发症(胆瘘和狭窄)，以及慢性同种异体移植物排斥(“胆管消失综合征”)。此外，胆汁淤积偶尔是急性移植物排斥反应的唯一指标。
镰状细胞病—镰状细胞病患者的*疸可由数种因素相互作用导致。由于同时存在慢性溶血和轻度肝功能障碍，这些患者平均血清胆红素浓度高于正常值。非结合胆红素和结合胆红素均在血浆中蓄积。特定患者的病*性肝炎(尤其是丙型肝炎)可能也参与*疸发病。
妊娠期肝内胆汁淤积—瘙痒病(通常发生于晚期妊娠，但有时较早出现)通常预示胆汁淤积，胆汁淤积可能发展为显性*疸，并且可能导致死产和早产的发生率增加。所有病理改变均在分娩后消失。目前认为妊娠期肝内胆汁淤积具有遗传性，但遗传方式尚不明确。必须将本病与其他可能致命的妊娠期肝病相区分，例如急性脂肪肝和HELLP综合征。
终末期肝病—终末期肝病和肝硬化(不考虑其病因)的标志包括结合胆红素与非结合胆红素均升高的*疸，以及门静脉高压症和肝脏合
肝细胞损伤—引起肝细胞性*疸的部分疾病概述参见附表。由于这些疾病的表现多变，并不是所有情况下都能将其与胆汁淤积综合征进行明确的区分。然而，这两种肝病的机制具有特征性的差异。肝细胞损伤的特征通常是细胞内蛋白和小分子释放入血浆。因此，与胆汁淤积综合征不同的是，肝细胞损伤中存在血清结合胆红素、非结合胆红素及胆盐的升高，并伴有血清肝细胞酶(如，AST和ALT)浓度升高。随着肝脏损伤进展为肝硬化和肝衰竭，慢性肝细胞损伤的生化全套检查结果可随时间发生改变。作为活动性肝损伤标志的肝酶升高，其升高程度逐渐变得不那么显著甚至不升高。此时主要的临床表现由肝脏蛋白合成受损(如，低白蛋白血症和凝血酶原时间延长)和排泄功能受损(导致*疸)所致。
anlia