本文为学术进展第24号
医研糖第32篇原创
说SGLT-2抑制剂（SGLT-2i）是近几年最炙手可热的一类降糖药是无可争议的，因为其不仅能有效降糖、不增加低血糖风险、降低体重，安全性良好，而且心血管或肾脏结局研究接二连三带来令人惊喜的阳性结果。因此，SGLT-2i在糖尿病指南中的治疗地位不断飙升，甚至有动摇“神药”二甲双胍一线地位的势头。
不仅如此，其适应症正在突破糖尿病的限制，且非常有希望成为慢性心衰和慢性肾病（CKD）的标准治疗药物，一解这两种疾病多年来新药研发进展缓慢的困局。
当然，任何药物都不可能完美无缺，尽管SGLT-2i们已经无限接近神药级别，但也是有些安全性担忧的，其中最常见的就是本文要探讨的泌尿/生殖系统感染问题。
与传统降糖药相比，SGLT-2i的作用机制是通过抑制肾脏近曲小管SGLT-2活性抑制葡萄糖重吸收，降低肾糖阈，从而发挥降糖作用的。SGLT-2i每天通过渗透性利尿排出的葡萄糖达80-g，这势必导致尿糖浓度进一步升高。
众所周知，葡萄糖是多种细菌及真菌的培养基成分，糖尿病患者因为尿糖而导致泌尿系统（尿路）感染（UTI）风险增加。如果SGLT-2i治疗进一步增加了尿糖浓度，会导致尿路感染风险也进一步增加吗？
一、SGLT-2i真的会增加尿路感染风险吗？
前已述及，SGLT-2i正是通过药理性增加尿糖排泄达到降糖目的的，这个担忧是从药物研发早期就从机制上推断出来的，因此后期各种SGLT-2i的III期研究、心肾结局研究、真实世界研究、药品不良反应监测系统均进行了尿路感染风险的报告。
年，FDA分析了FAERS系统中/3-/10的19例因服用SGLT-2i（卡格列净10例，达格列净9例）发生脓*症和肾盂肾炎而住院的患者数据。其中4例患者被转至特护病房，2例患者因肾衰而需透析，15例终止SGLT-2i治疗。不良事件的中位发作时间为45天（2~天）。据此，FDA发布安全警告，并在说明书中增加了严重UTI风险的描述。
而欧洲EMA也基于上市后病例报告，也将UTI（包括肾盂肾炎和尿路感染）作为SGLT-2i的常见不良反应。
但这些数据的问题在于缺少对照组，而且糖尿病本身就可以增加UTI风险1.5~4倍！因此，这种病例报告的科学价值和证据等级是非常有限的。从这种数据做出必要的警示，固然可以让患者得到安全性保障，但如果没有客观可靠的结论，这种警告则可能会使医生因畏惧UTI而过于谨慎地使用SGLT-2i，使许多患者可能失去心肾获益的机会。
那么，设立了对照组的随机对照试验的结果如何呢？早期基于RCT的荟萃分析曾显示SGLT-2i可以轻度增加尿路感染风险20-40%，但后来纳入更多RCT及更多人群的荟萃分析逐渐发现这种风险增加其实并不显著。
一项纳入68项临床试验的荟萃分析发现，SGLT-2i的UTI发生率与安慰剂或其他降糖药物并无差异(RR=1.05，95%CI0.98-1.12)。另一项基于纳入5万多例患者的86项RCT研究的荟萃分析显示，无论与安慰剂还是活性对照药相比，SGLT-2i的UTI发生率均无显著增加，分别为RR1.03（95%CI0.96–1.11）及RR1.08(95%CI0.93–1.25)。
当然，RCT会常排除了风险最高的患者，因此检测不良事件的能力存在不足。那再来看下真实世界研究（RWE）的数据：纳入近10万例SGLT-2i治疗患者（包括老年患者）的3项大型观察性研究均未发现SGLT-2i较对照降糖药的UTI风险升高(表1)。
因此，基于RCT的荟萃分析及RWE证据均显示，SGLT-2i并不会显著增加T2DM患者的尿路感染风险！
二、SGLT-2i会增加生殖系统感染风险吗？
糖尿病本身也是生殖系统感染的明确危险因素，其中最常见的致病菌为白色念珠菌（即白假丝酵母菌）。念珠菌通常是一种无害的共生生物，但绝大多数妇女在一生中会经历至少一次症状性念珠菌感染，导致生殖器感染，引起疼痛、红肿和瘙痒。
由于解剖结构毗邻的原因，糖尿病患者血糖控制欠佳导致的糖尿也使生殖器中的葡萄糖含量增加，至少可通过以下三种机制诱发生殖系统念珠菌感染：1）许多念珠菌的生长受局部葡萄糖浓度的影响，在糖尿病等导致的生殖系统高糖环境中可以迅速繁殖；2）念珠菌通过细胞表面分子黏附素粘附在生殖器上。当生殖器存在高糖水平时，黏附素的附着作用可触发念珠菌从酵母相向菌丝相的转化生长，促进其在宿主细胞的定植；3）高糖还可损伤中性粒细胞及补体蛋白等宿主防御机制，增强感染性微生物的*性。主要机制是通过增强醛糖还原酶的活性，促进中性粒细胞中山梨醇的蓄积，使其杀伤力下降。
因此，糖尿病患者的尿糖含量增高是诱发生殖系统念珠菌感染的重要原因。SGLT-2i诱导的尿糖的进一步增加提供了更好的微生物共生环境，因此从机制上推断，外阴阴道炎和龟头炎等生殖器真菌感染的发生风险将会增加。
那么，临床研究数据是否支持这一推断呢？临床试验表明，在接受SGLT-2i治疗的成人糖尿病患者中，约有6%发生生殖系统感染，而在使用安慰剂治疗的患者中仅为2%。纳入56项临床试验的荟萃分析也证实，SGLT-2i的生殖系统感染风险是安慰剂或其他降糖药物的3倍多(RR=3.30，95%CI2.74-3.99)。观察性研究的结果也几乎相同(表1)。
因此，RCT及真实世界研究均一致性表明，各种SGLT-2i均可显著增加T2DM患者的生殖系统感染风险2~4倍（下表），且无性别间差异。也就是说，尽管女性生殖系统感染风险高于男性，但SGLT-2i治疗后的风险增加的倍数男女基本相当。
三、SGLT-2i为什么不显著增加尿路感染风险？
上述分析可以得出如下结论：
糖尿病导致的糖尿可以同时使泌尿系统和生殖系统感染风险增加；
SGLT-2i使尿糖排泄进一步增加，从理论上推断，两个系统感染风险都应会增加；
但临床研究及大量真实世界观察发现，SGLT-2i只显著增加了生殖系统感染的风险，却未增加泌尿系统感染风险。
如何解释这种差异呢？
首先，糖尿病患者生殖系统和泌尿系统感染的最常见致病菌并不相同，前者主要是真菌性的，而后者则多由大肠杆菌引起。与白色念珠菌类似，大肠杆菌也可在胃肠道、会阴及泌尿生殖道远端的某些部位定植。两者之间最佳的增殖条件可能有差异。
另外，近期，加拿大学者FralickM和MacFaddenDR在DiabetesObesMetab上发表的文章还提出了SGLT-2i不显著增加UTI风险的一种假说：尽管SGLT-2i引起了尿糖水平升高，但与之相伴的利尿效应使得尿量及排尿次数也明显增加，从而减少了尿液中的细菌负荷，且可能预防细菌沿泌尿道上行。
尽管不同SGLT-2i在不同人群中会有所差异，但与用药前相比，SGLT-2i治疗后患者的日尿量平均增加约1.6倍。这种解释得到一项为期12个月的大型RCT的支持，高UTI风险患者增加水的摄入使尿量增加1倍时，UTI风险也随之下降约50%。
另外，近期研究表明，SGLT-2i引起的尿量增加的程度会随着时间的推移而减弱，短则起始治疗数天后就会出现，长则12周后。这种随时间推移的利尿效应减弱可以解释：在一些随访时间较长的临床试验中，SGLT2抑制剂可能轻度增加UTI风险。如近期一项荟萃分析发现，在长达52周的试验中，SGLT-2i可增加UTI相对风险37%，尽管置信区间较宽，未达统计学差异(RR=1.37，95%CI0.95-1.97)。
四、SGLT-2i治疗时，无需