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病例简介患者，男，54岁，因“发热伴重度肌无力1月，有创呼吸机辅助通气28天”，于-10-09收入我科。▌病史回顾：09-11患者发热，伴有重度肌无力，呼吸困难，入住XX医院ICU，诊断为双肺感染、I型呼吸衰竭，行气管插管、呼吸机辅助通气；09-13血NGS示：耶氏肺孢子菌、人巨细胞病*，痰NGS示：耶氏肺孢子菌，予“泰能+利奈唑胺+卡泊芬净+SMZ+更昔洛韦”治疗后，影像学改善、氧合改善，但患者体温仍有反复；09-22痰培养及肺泡灌洗液NGS、尿培养、血培养均提示肺炎克雷伯杆菌，仅替加环素敏感，其余耐药（未检测多粘菌素、头孢他啶/阿维巴坦药敏）；09-23更换抗生素为“注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠+替加环素+卡泊芬净”抗感染，并行气管切开，呼吸机辅助通气；10-02体温再次升高至42℃，调整抗生素为“利奈唑胺+多粘菌素+卡泊芬净”；10-04因血小板、白细胞进行性减少，调整抗生素为“多粘菌素+替加环素+卡泊芬净+阿比多尔”抗感染；10-07患者仍有体温38.4℃；10-08血培养、痰培养仍提示泛耐药肺炎克雷伯杆菌，替加环素中介，余全耐药；10-09转至我院呼吸科。入院情况：气管切开，呼吸机辅助通气，鼻胃管营养摄入。神志清，精神欠佳，无明显胸闷气促，双肺未及明显干湿性啰音，四肢肌力III-IV级。患者既往有乙肝病史，口服“恩替卡韦”抗病*治疗，地塞米松10mg/日治疗重症肌无力。入院诊断：重症肺炎、重症肌无力、脓*血症、泛耐药肺炎克雷伯菌感染、慢性乙型病*性肝炎。▌入院后检查：微生物学检查（10.09）1.痰液a.涂片：找到阳性球菌、阴性杆菌，上皮细胞＞25/LP，白细胞＜10/LP；b.真菌培养：未找到真菌；c.荧光染色抗酸杆菌涂片：阴性；d.细菌培养：肺炎克雷伯菌(4+)，奇异变形杆菌(:4+)，铜绿假单胞菌(4+)，药敏见下图；2.尿液：肺炎克雷伯菌：(CFU/ml)；3.全血：肺炎克雷伯菌（右手报阳）：药敏见下图；痰液、尿液、全血监测肺炎克雷伯药敏结果显示泛耐药，与外院一致，加测ESBL阴性。实验室检查（10.09）血常规：白细胞10.16×/L↑，红细胞3.41×/L↓，血红蛋白.00g/L↓，红细胞比积31.30%↓，血小板83×/L↓，中性粒细胞百分比87.10%↑，淋巴细胞百分比9.30%↓，嗜酸性粒细胞百分比0%↓，嗜酸性粒细胞绝对数0×/L↓，中性粒细胞绝对数8.85×/L↑，淋巴细胞绝对数0.94×/L↓，网织红细胞计数2.99%↑，超敏CRP14.95mg/L↑。PCT：0.62↑；血气分析：血氧分压20.00KPa↑，血红蛋白11.10g/dl↓，氧饱和度99.7%↑，钠（动脉）.00mmol/L↓，二氧化碳21.4mmol/L↓，乳酸（动脉）1.90mmol/L↑。血生化：L-γ-谷氨酰基转移酶.00U/L↑，乳酸脱氢酶.00U/L↑，总蛋白58.95g/L↓，白蛋白31.44g/L↓，前白蛋白88mg/L↓，谷胱苷肽还原酶测定.95U/L↑，钠.00mmol/L↓，尿素9.67mmol/L↑，肌酐39.02μmol/L↓，葡萄糖7.68mmol/L↑，总钙1.92mmol/L↓，镁0.48mmol/L↓，尿酸95.51μmol/L↓；凝血功能、心肌酶、心肌损伤标志物：大致正常；影像学检查（10.10）：胸部正位片（床边）显示右肺下野、左肺下野病变，考虑炎症。▌入院后治疗：10-09更换深静脉导管，予替加环素+多粘菌素+磷霉素+氟康唑联合抗感染，加强营养支持等对症治疗。10-12气管分泌物较前减少，呼吸机脱机，改为高流量过度为鼻导管，拔除气管套管并封堵气管瘘口。拔除胃管，鼓励自主进食。拔除导尿管，多次血、尿、痰培养提示为耐药肺炎克雷伯，同时联系超级细菌科进行噬菌体筛选。10-17筛选出噬菌体，给予噬菌体KP、噬菌体KP69局部雾化吸入治疗。10-19血培养仍提示肺炎克雷伯，药敏示对注射用头孢他啶阿维巴坦钠敏感（见下图），根据药敏结果调整抗生素，停用多粘菌素，换用头孢他啶阿维巴坦+替加环素抗感染。10-21胸部CT平扫示两肺多发感染性病变，伴部分间质性改变，请结合临床。气管前壁破损可能伴有纵隔、右侧前胸壁肌间隙、肌层深面气肿。见下图：10-23、10-26、10-30连续三次复查血培养阴性。11-08复查胸部CT平扫：两侧颈根部、锁骨窝区及前、背侧胸壁肌间隙、肌层深面及纵隔内多发游离积气，较前片（-10-21）范围扩大，积气增多，请结合临床随访。两肺散在炎症，部分间质性炎症，较前片吸收。见下图：11-12患者肺部炎症明显吸收好转，皮下及纵膈气肿考虑与气管切开有关。我院出院，医院进一步治疗。医院感染科主任医师胡必杰教授近年来，碳青霉烯类耐药革兰阴性菌感染率逐渐增加，而可供选择的药物非常有限，因此准确可靠的药敏检测报告对临床合理用药至关重要。该例患者最初血及痰样本的二代基因测序（NGS）均提示耶氏肺孢子菌，考虑患者存在耶氏肺孢子菌肺炎，予包含卡泊芬净+复方磺胺甲噁唑在内的方案治疗后，影像学改善、氧合改善，表明针对卡氏肺孢子虫肺炎的治疗是有效的。随后患者体温仍有反复，后续多次血、尿、痰及灌洗液标本提示：泛耐药肺炎克雷伯菌感染。在病原诊断上，NGS技术逐步成为主流测序技术。NGS技术因其不依赖于已知核酸序列，无需特殊探针设计，可直接对未知病原微生物进行检测，打破了传统微生物检验的局限性，在临床微生物领域展现了广阔的前景。目前，NGS技术常规应用于临床病原学检测尚存在技术稳定性和结果正确解读等问题：比如临床标本的复杂性，有些种类的标本可能由于病原体信息太少而导致数据丢失或病原体数据混杂在正常菌群中难以区分；另外，NGS测序数据的解读至关重要，测序的长度、数量以及可能的定植菌和背景菌污染等，均可影响病原体识别。针对泛耐药肺炎克雷伯杆菌感染治疗更加复杂。近年来，根据中国细菌耐药监测网（CHINET）动态监测，多重耐药革兰阴性杆菌（MDR-GNB）尤其是泛耐药革兰阴性菌（XDR-GNB）感染明显增加，且病死率很高。XDR-GNB指革兰阴性杆菌对常用抗菌药物几乎全部耐药，仅对多粘菌素和替加环素敏感。近年来，成人、儿童及新生儿监护室患者体液中培养出的耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）越来越多，已成为仅次于大肠埃希菌的第二大条件致病菌，医院获得性感染不可忽视的重要病原体，严重影响患者的治疗及预后，给临床诊疗带来严峻的挑战。目前针对XDR-GNB多推荐采用以替加环素或以多黏菌素为基础的联合抗感染治疗。此外，根据年发布的《多黏菌素类与替加环素及头孢他啶/阿维巴坦药敏方法和报告专家共识》中提到，针对此类患者，结合文献研究结果、本地耐药状况和药敏方法的可及性，对目前上市的最后防线类药物——多粘菌素、替加环素和头孢他啶/阿维巴坦的应用，应该快速通过实验室检测识别病原菌和耐药分型，这对于有效指导临床选药非常重要。上海市公共卫生临床中心呼吸与危重症医学科主任李锋教授该患者因重症肌无力需要中等剂量且持续使用糖皮质激素，而糖皮质激素是继发肺部感染一个独立的高危因素，它不仅可引起细胞免疫抑制，而且还会改变肺泡表面蛋白诱导，进一步促进肺孢子菌的发生。强的松每天30mg，持续服用12周以上，就已具备了耶氏肺孢子菌肺炎及其它条件致病菌感染的高危因素。为了预防或治疗继发的细菌感染，往往会同时使用高级别抗生素，但是带来的一个严重后果就是耐药菌的产生。针对患者后续出现的泛耐药肺炎克雷伯杆菌感染，在应用以多黏菌素类、替加环素为基础的联合抗炎效果并不理想，通过超级细菌科进行噬菌体筛选后，给予噬菌体KP、噬菌体KP69雾化吸入治疗，同时结合药敏更换头孢他啶/阿维巴坦后治疗后病情好转。目前肺炎克雷伯菌的高检出率和对抗菌药物的高耐药率使噬菌体疗法再次受到人们的