侵袭性曲霉菌病的足疗程治疗
侵袭性肺曲霉菌病（IPA）是侵袭性曲霉菌病最常见的一种形式，根据年发布的美国感染病学会（IDSA）指南，其治疗应持续至少6至12周，具体取决于疾病部位、持续时间、免疫抑制程度和治疗效果等。但这一建议是基于低质量等级证据制定的。详细地说，导出这一建议的关键性RCT研究是在血液系统疾病患者或接受造血干细胞移植的患者中进行的，他们以伏立康唑与脂质体两性霉素B脱氧胆酸盐来治疗IPA，结果发现，伏立康唑组患者的疗效和生存率改善显著；伏立康唑治疗的维持时间中位数为77天（11周）。另一项RCT证实艾沙康唑与伏立康唑具有类型的效应，其最大允许治疗持续时间为84天（12周），艾沙康唑和伏立康唑的用药持续时间中位数分别为45天和47天（即6～7周）。与IDSA指南类似，欧洲临床微生物与感染性疾病学会（ESCMID）、欧洲医学真菌学联盟和欧洲呼吸学会联合制定的欧洲指南也建议抗IPA治疗的持续时间取决于患者的免疫状态和对治疗的反应。上述证据表明，随着向个体化医疗时代的不断迈进，我们应根据疾病改善或进展的实验室指标和放射学指标对IPA患者的抗真菌持续时间进行个体化的调整。目前我们已普遍采用计算机断层扫描（CT）对病变进行系列评估，放射学上的病变改善一般预示着疾病的改善。但是对于中性粒细胞减少的患者而言，粒细胞的恢复有时也可能会意味着疾病的加重。值得注意的是，复查CT扫描的频率并没有既定标准，这本质上也是个体化医疗的应有之义。实际上，考虑到特定患者对疾病治疗的反应不同，它在CT扫描上改善的速度也会有所不同，那么，对放射学的复查频率也应个体化进行。然而值得注意的是，侵袭性曲霉菌病患者典型的肺部放射学特征（如晕征、空气新月征和空洞等）在非中性粒细胞减少的重症患者中很是少见。该人群常常合并有其他感染或非感染性疾病导致的非特异性病变，这也会使得我们对疾病的评价更加困难。关于实验室预后指标，连续检测血清半乳甘露聚糖（GM）试验是评价治疗反应的可能方法，但仍有待验证。也应注意，非中性粒细胞减少重症IPA患者的血清GM试验通常呈阴性。有研究报道，GM试验诊断重症IPA患者的敏感性通常不足50％。对于流感合并IPA患者，其敏感性可达78％。对于非中性粒细胞减少的IPA患者，检测支气管肺泡灌洗液GM试验的敏感性高于血清GM试验，监测支气管肺泡灌洗液中GM试验的意义有待未来进一步验证。BDG检测对诊断重症IPA患者缺乏特异性。确定ICU中非中性粒细胞减少的重症患者的“侵袭性曲霉菌病”诊断尚缺乏标准定义，这也会导致以放射学和实验室指标来指导IPA治疗持续时间的策略受到限制。对于呼吸道内曲霉菌培养阳性的ICU患者我们可以诊断为IPA，AspICU在这一方面已有很大进步，但未来仍需进一步努力减少ICU中IPA定义的异质性。因为定义的混淆可能会让以监测放射学和生物标志物为指导的抗真菌治疗持续时间更加混乱。值得注意的是，欧洲癌症研究治疗组织和真菌研究组教育与研究联盟（EORTC/MSGERC）最终未将ICU中“probable”IPA患者纳入在最新版的侵袭性真菌病（IFD）定义当中。EORTC/MSGERC制定ICU-IPA定义过程中遇到的困难也是其他项目机构（如正在进行的FUNDICU计划）需要致力于解决的重要难题。对于除IPA以外的侵袭性曲霉菌病，尤其是气管-支气管曲霉菌病患者，其抗真菌治疗持续时间建议至少为3个月（或直到完全解决），而对于其他需终生应用免疫抑制治疗的侵袭性曲霉菌病患者，除个体化评估治疗反应以外，没有其他推荐意见，也有部分病例同样是应用至少为3个月抗真菌治疗（或直到完全解决）。总体而言，与侵袭性念珠菌病患者类似，针侵袭性曲霉菌病的重症患者的抗真菌持续时间应个体化进行。但是，为了最大程度地发挥抗真菌治疗的功效并降低其*副作用（即对所有病例实现真正的“足疗程”治疗），我们需要对重症侵袭性曲霉菌病患者的放射学和生物标志物特征进行更为深入的了解。此外，我们不仅需要对GM试验和BDG检测进行连续监测，还需要对分子学方法（如曲霉菌定量聚合酶链反应，曲霉q-PCR）进行研究。重要的是，上述所有监测都离不开对非中性粒细胞减少重症患者的侵袭性曲霉菌病定义的正确标准化，这是指导确定ICU内侵袭性曲霉菌病治疗维持时间的基础性工作。上表简要概述了旨在优化非中性粒细胞减少重症患者的侵袭性曲霉菌病抗真菌治疗持续时间的研究项目（表2）。结论本文对有关IFD患者抗真菌治疗持续时间的现有证据进行总结。数据显示，多数侵袭性念珠菌病（如念珠菌菌血症不合并远处并发症或感染源充分控制的腹腔内念珠菌病）的抗真菌治疗2周就可能有效，而复杂念珠菌菌血症、念珠菌感染性心内膜炎以及侵袭性曲霉菌病患者需要抗真菌的维持时间更长（至少6周）。患者的临床表现和复查的微生物学结果是决定是否停用抗真菌治疗的重要指标。未来仍需要更多策略研究来确定针对不同类型IFD患者的最佳抗真菌疗程。
浙大杭州市一重症