俞云松教授
当前，全球都面临严重的细菌耐药问题。“超级细菌”其实并非学术名称，而是一个媒体的概念，是多重耐药菌和广泛耐药菌的总和，是指对其有效的药物几乎都耐药的细菌。未来5～10年最大的挑战，是碳青霉烯耐药的问题，因此，对碳青霉烯类抗菌药物耐药的细菌是最大的“超级细菌”。
我国碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（CRE）耐药现状CHINET监测网数据显示，～年间，大肠埃希菌碳青霉烯耐药率变化不大，为1％～2％，而肺炎克雷伯菌碳青霉烯耐药率逐年升高，到年已接近30%。从全国细菌耐药监测网（CARSS）数据来看，～年间，大肠埃希菌碳青霉烯耐药率为1.5%左右，而肺炎克雷伯菌碳青霉烯耐药率由年的4.9%升至年的10.1%。从药敏试验来看，肺炎克雷伯菌几乎无药可用，仅替加环素和多粘菌素等少量药物可能有效。
因此，CRE感染有效治疗药物少，血流感染的病死率约为50%，医院的病死率更是高达70%。造成如此高的病死率的原因主要是开始治疗迟，以及起始靶向治疗不恰当。
多学科合作治疗，做到“早、准、狠”早期诊断，早期治疗：CRE感染的临床诊断首先是有感染的临床表现，其次是有CRE感染的危险因素，例如，意识障碍，入院时基础功能差（肾功能不全），伴有相关基础疾病（例如神经系统疾病、糖尿病等），既往接受过碳青霉烯类药物治疗。而确诊需要通过感染的临床表现和在感染部位标本分离到CRE，这需要临床和辅助科室、微生物团队通力合作，尽早明确感染部位，通过定期、规范细菌培养，尽早获得CRE，尽力排除定植，在明确诊断后，通过精准药敏结果，做好起始靶向治疗；
明确主要治疗药物的MIC和抗菌药物联合药敏数据，以保证精准治疗，这也需要微生物室的协助；
病情严重程度评估；
合理给药方案：药代动力学/药效学参数优化，需要临床药学团队的协助；
尽早去除异物和引流，需要外科和介入科的协助。
要做到“早、准、狠”，筛查工作也非常重要。研究显示，对于存在CRE定植和黏膜屏障破坏的患者，一旦出现血流感染，感染病原体与筛查的定植菌吻合率可达到80％～90％。因此，对于此类患者发生血流感染时，可参考筛查细菌药敏结果制定治疗方案。
治疗原则我国广泛耐药革兰阴性杆菌（XDR－GNB）感染的抗菌治疗专家共识中，提出了XDR－GNB感染的治疗原则：
1.临床标本分离到XDR－GNB，特别是XDR鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌时，首先应区分是感染还是定植；
2.根据MIC值选择药物；
3.联合用药：XDR－GNB感染时常需联合使用抗菌药物；
4.跟据PK/PD原理设定给药方案，如增加给药剂量、延长某些抗菌药物用药时间；
5.对于肝肾功能异常者或老年人，应适当调整抗菌药物剂量；
6.尽可能消除感染的危险因素，积极处理原发疾病。
CRE的抗菌药物治疗选择有效的抗感染治疗方案的制定，需要选择有效抗菌药物，并且在正确的时机，通过适当的给药途径，给予适当的剂量，以保证在感染部位达到有效治疗浓度。如前所述，CRE感染可以选择的抗菌药物非常有限，主要有如下几类：
碳青霉烯类抗生素（体外敏感或中介）；
多粘菌素；
替加环素；
磷霉素；
头孢吡肟或头孢他啶/克拉维酸；
头孢他啶/阿维巴坦。
当然，具体如何选择合适的药物，还需要有监测数据来支撑治疗方案的制定。
1高剂量碳青霉烯类抗菌药物国外常用高剂量碳青霉烯类抗菌药物，例如，美罗培南（2g,q8h,3～4h输注）。由于碳青霉烯类药物属于时间依赖性药物，要想达到有效抑菌效果，感染部位药物浓度超过MIC的时间要大于40%。有研究显示，美罗培南（2g,q8h,4h输注）如果MIC为4mg/L,则达到上述有效抑菌效果的概率几乎为%；如果MIC为8mg/L，则达标概率为75%；而当MIC为16mg/L时，达标概率仅为40%。
因此，国外专家共识在推荐治疗方案时，均强调美罗培南MIC要小于或等于8mg/L。研究显示，在国外，80%以上碳青霉烯类抗菌药MIC在8mg/L以下。而我国的数据则不然，如果不考虑碳青霉烯类药物的MIC而采用国外方案，则治疗成功率难以保证。因此，我国更多应用替加环素或多粘菌素。
2替加环素研究显示，替加环素是为数不多的体外证实对产碳青霉烯酶菌株有效的药物，不同感染部位需根据PK/PD选择不同剂量；替加环素常常需要与碳青霉烯、氨基苷、多粘菌素联合使用。
然而，替加环素也具有较大的局限性，例如，其在腹腔浓度相对较高，而推荐剂量较小。我国有学者进行了模拟试验，治疗腹腔感染时，当替加环素的MIC在0.5mg/L时，应用说明书剂量（50mg/12h），PTA（AUC/MIC）几乎可以达到%；而当MIC为1mg/L时，仍然应用说明书剂量，PTA仅13%左右，剂量加倍（mg/12h）后PTA显著升高。我国CRE的替加环素MIC多数在1mg/L以上，因此，对于明确腹腔感染患者，在培养出CRE后，需要根据MIC值制定适宜的治疗方案。
对于血流感染和中枢感染患者，替加环素在血液和脑脊液中浓度很低，即使按说明书剂量加倍，单药治疗效果也不理想。因此，对于这两类患者，一方面需要增加剂量即超说明书用药，另一方面需要联合用药。
3多粘菌素CHINET数据显示，多粘菌素耐药率不到5%，浙江省对株耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌（CRKP）进行的多粘菌素药敏研究数据显示，多粘菌素耐药率为1.8%。
然而，在CRE中存在多粘菌素异质性耐药菌株，即多粘菌素表型敏感，但存在多粘菌素耐药亚群。因此，多粘菌素常与其他药物联合使用。
另外，多粘菌素剂量与疗效之间存在线性相关性，剂量越高疗效越好，但需要平衡剂量、疗效与肾功能损伤。
4磷霉素磷霉素的应用不同国家之间差异较大。国外研究显示，磷霉素在体外对CRE菌株有较好的敏感性，但需要考虑不同地区的药敏结果；对于多粘菌素或替加环素耐药的菌株，磷霉素可能有效；对尿路感染有优势；不推荐单独应用，作为最后的选择方案联合用药。
在欧美国家，磷霉素对CRE的敏感率很高，几乎在90%以上，而我国研究显示，磷霉素敏感率仅40%，且一旦耐药即往往是高水平耐药，难以通过增加剂量来解决。
5头孢他啶/阿维巴坦头孢他啶/阿维巴坦是最近被美国食品与药物管理局（FDA）批准用于治疗复杂性尿路感染、复杂性腹腔内感染的新型β内酰胺/β内酰胺酶抑制剂复合制剂。然而，其使用取决于碳青霉烯耐药的机制。
当前主要流行的碳青霉烯酶类型有OXA、NDM、KPC、IMP等，不同地区、医院、科室甚至不同患者CRE菌株碳青霉烯酶类型都可能不同。因此，在应用头孢他啶/阿维巴坦前需要明确所属的碳青霉烯酶基因型类型，来决定如何应用。
6联合用药协同作用研究显示，在CRKP中，替加环素联合多粘菌素具有70%的协同作用。多粘菌素联合碳青霉烯类药物的协同作用与多粘菌素是否耐药相关，CRKP中，多粘菌素耐药组协同率为22%，低于多粘菌素敏感组的55%。
年一项研究应用棋盘法联合药敏显示，磷霉素与碳青霉烯类抗生素、多粘菌素、替加环素、阿米卡星联合具有明显相加作用。
年一项研究评估了头孢他啶/阿维巴坦分别与美罗培南、多粘菌素、阿米卡星、氨曲南、磷霉素联合应用的效果。结果显示，对于CRKP，头孢他啶/阿维巴坦与美罗培南联合作用最大，其次为与阿米卡星联合。
小结应对“超级细菌”感染治疗的挑战，需要临床、微生物、辅助科室和药学多学科合作，尽快明确感染部位，早期诊断，基于病情严重程度、药敏结果和PK/PD参数，早期给予合理治疗。
（本文由李妍整理）
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