早产儿细菌感染是增加早产儿病死率，增加慢性肺部疾病、坏死性小肠结肠炎、神经发育不良发生率，延长住院时间的重要原因。早产儿，尤其极低出生体重儿生后各种非感染性并发症与感染并存，而感染的临床表现非特异性，缺乏理想的诊断方法，无菌部位细菌培养阳性虽是诊断细菌感染的金标准，但阳性率低，因此早产儿细菌感染要做到早期诊断需结合病史、感染的高危因素、多项细菌感染的诊断手段进行综合评估，为早期治疗、有效抗生素选择提供依据。
一、概况
早产儿细菌感染根据其感染的时间段不同分(1)早发感染，或称早发型败血症(earlyonsetsepsis,EOS)和(2)晚发感染，或称晚发型败血症(lateonsetsepsis,LOS)。EOS通常为生后3d内出现感染的临床症状和体征，伴有阳性培养结果，通常在出生前或出生时通过母亲传播给新生儿；LOS是指出生第8-90天出现感染的临床症状，通常是院内获得性感染和社区感染。LOS在极低出生体重儿指生后72h以后发生感染。研究表明，胎龄为22-28周的超低出生体重儿，LOS的发生率高达36%,胎龄越小，出生体重越低，感染发生率越高，且LOS发生率越高。原因是胎儿的免疫功能发育开始于孕24周，而来自母亲的IgG和补体需在32周后通过胎盘进入胎儿体内，不成熟的免疫系统使早产儿对感染易患，使得早产儿与足月儿相比更易发生感染，尤其LOS.
二、高危因素及病原特点
1.EOS的高危因素及病原特点
EOS的高危因素主要是母亲宫颈口细菌定植(尤其B族链球菌定植)；母亲绒毛膜羊膜炎；羊膜早破。母亲宫颈口细菌定植是EOS最常见的病原来源，通过产道分娩或上行感染羊水导致早产合并感染；绒毛膜羊膜炎的定义为母亲发热体温38℃伴有以下两个或两个以上临床表现：母亲白细胞总数15×/L、心率次/min、胎儿心率次/min、羊水异味、子宫松软。Meta分析提示羊膜早破和羊膜早破18~24h母亲其早产儿早期感染增加。EOS的常见病原：B族链球菌(注：现称无乳链球菌)、大肠杆菌及其他G-细菌、李斯特菌。加拿大新生儿网年报道EOS主要病原菌分别为B族链球菌(29%)、大肠杆菌(27%)、凝固酶阴性葡萄球菌(24.7%)。
2.LOS的高危因素及病原特点
高危因素：超低出生体重儿，尤其是出生体重小于g;中心静脉置管；延迟肠道喂养；延长肠外营养时间；有创机械通气及早产儿自身并发症（动脉导管开放、慢性肺疾病、坏死性小肠结肠炎）。LOS的常见病原：G+细菌，包括凝固酶阴性葡萄球菌、凝固酶阳性葡萄球菌、肠球菌、B族链球菌；G-细菌，包括大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌、绿脓杆菌、肠杆菌及沙雷氏菌；真菌感染。
三、诊断
早产儿细菌感染途径较多，起病隐匿，症状缺乏特异性，但进展迅速，数小时内即可出现多器官功能损伤、休克甚至死亡，早期诊断、及时治疗是改善预后的关键。细菌培养是诊断感染、明确病原的金标准，但血样本量少，阳性率低，需时较长。怀疑EOS患儿可取羊水、胃液、体表皮肤分泌物(腋下、耳道等)、气道分泌物、尿液、脑脊液进行细菌培养以提高培养阳性率，为此越来越多的非细菌培养诊断技术被临床医生采纳并作为早期诊断的主要证据。
1.外周血象包括白细胞总数(WBC)、中性粒细胞绝对值(ANC)、未成熟中性粒细胞/中性粒细胞总数之比(L/T)和血小板数量，在炎症反应发生后6-12h即有改变。怀疑感染重复监测有更好的阳性预测价值。WBC5×/L和ANC2×/L、WBC20×/L、L/T0.2、血小板×/L均提示细菌感染存在。Manisha等采用血液评分系统(一种简单而可行的方法)进行新生儿细菌感染的早期诊断，其阳性预测值为83%,阴性预测值为94%,早产儿特异性和敏感性比足月儿更高，评分≤2分感染可能性很小，3-4分有感染可能，≥5分极有可能感染。
2.急性时相蛋白C反应蛋白(C-reactiveprotein,CRP)能激活补体系统、促进吞噬并具有其他的免疫调控作用，由肝脏合成，受细胞因子的触发，在炎症或急性组织损伤后6-8h开始增加，24-48h达高峰，因此生后几小时内CRP正常不能排除感染。Chiesa等提出诊断感染在产时、生后24h、生后48h,CRP的界值分别为4mg/L、≥10mg/L、≥10mg/L;Kocabas等报道CRP≥10mg/L时敏感性和特异性分别为80.8%和%.CRP随炎症因子的增多而增加，与感染危重程度呈正相关，其变化趋势可用于指导抗生素治疗及监测疗效，但是一些非感染因素，如新生儿窒息、组织坏死和外科手术后，CRP水平也可以升高，单个指标CRP敏感度和阴性预测值不足以保证使用抗生素的安全性。
表1预测新生儿感染的血液评分系统
足月新生儿出生后第1天前降钙素(procalcitonin,PCT)可生理性增加，峰值出现在生后24h,48-72h恢复正常。早产儿PCT峰值晚于足月儿，在生后36h出现，此后缓慢下降，96左右降至和足月儿相当水平。30-32周早产儿生后PCT数值维持低浓度水平0.5ng/ml.健康机体血浆中PCT浓度很低甚至测不到，通常0.1ng/ml,当PCT0.5ng/ml视为异常，而严重细菌感染时PCT水平可升至0ng/ml.动物实验发现，注射内*素后2h血浆中即可检测到PCT,12h达峰值，感染控制后PCT可在2-3d后降至正常，因此早期诊断败血症PCT的特异性、敏感性和预测值均优于CRP,同时其数值的高低与器官损伤的严重程度和病死率相关。由于PCT在出生后3d内波动范围较大，因此对于EOS的诊断价值还存在一定争议。另外颅内出血、气胸或严重窒息复苏后的新生儿其血清PCT浓度也显著高于正常新生儿。
3.细胞因子白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)是诱导B细胞分泌免疫球蛋白和T细胞激活增殖的主要因子，同时也是刺激肝细胞合成、释放急性时相蛋白的主要细胞因子。大多数正常新生儿血IL-6水平极低，在5ng/L以下，且IL-6值与胎龄有关，≤30周者明显低于30周的新生儿。当细菌感染时，IL-6水平迅速升高，24-48h达到高峰，其水平变化与疾病严重程度、抗生素疗效、预后密切相关。Veleminsk等研究发现，生后12h内血浆IL-6水平是诊断新生儿EOS的理想指标。Magudurmna等的研究进一步证实IL-ug/L时可考虑停用抗菌药物。
IL-8由内皮细胞、单核巨噬细胞、T细胞产生，对中性粒细胞和淋巴细胞具有趋化作用。在正常情况下，血中IL-8含量很低，且不受胎龄和日龄的影响。炎症病变时，IL-8在1-3h内迅速升高，半衰期短，不超过4h,可用于早期诊断和辅助评价疗效。
肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)由巨噬细胞和活化的细胞产生，是在炎性反应中起介导作用的最重要促炎因子，尽管新生儿单核细胞分泌TNF-α的能力较成人低，但在判断新生儿感染时检测TNF-α仍有较高的特异性及敏感性，且TNF-α水平与胎龄、日龄及患儿体重无关。Kocabas等报道，当TNF,≥7.5pg/ml,阳性预测值与阴性预测值高达96.5%和98.3%.
4.中性粒细胞CD64中性粒细胞CD64是IgG的Fc段受体，属免疫球蛋白超家族成员，在巨噬细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞上稳定表达，当中性粒细胞接触微生物细胞壁成分(如脂多糖、补体物质和一些细胞因子刺激后4-6h,其CD64表达增高，感染后早产儿CD64表达程度与足月儿无明显差异，可以作为早产儿早期细菌感染的一个有效标记物。Bhandari等在早产儿败血症的研究中发现CD64的表达明显增加，结合中性粒细胞绝对值计数其敏感性达95%,阴性预测值为93%.
5.分子生物学技术细菌16S核糖体核糖核酸(16SrRNA)基因检测是在细菌16SrRNA基因保守区设计引物，采用PCR方法检测所有细菌的16SrRNA,由于16SrRNA具有高度保守性，不与人基因组DNA及病*交叉反应，具有高度的敏感性和特异性，而用于诊断新生儿败血症。王远明等Meta分析结果表明其敏感性为93%,特异性为96%.
6.感染筛查评分系统采用各种不同感染筛查评分系统主要用于提高对新生儿感染阳性预测价值。Okascharoen等采用简单临床评分包括临床症状、实验室检查及治疗7项指标进行评分(表2)，如果评分在0-3分提示感染的危险性0.1,评分在4-6分感染危险性0.5,评分7分感染危险性0.7.
四、防治
1.EOS防治
EOS的预防主要是产前抗生素应用，美国CDC建议具有以下情况需在分娩前4h选择抗生素：(1)产前检查(培养或分子生物学诊断)证实为B族链球菌感染；(2)胎龄37周伴羊膜早破18h或母亲体温38℃；(3)母亲为现症B族链球菌感染；(4)以往分娩过B族链球菌感染的新生儿。根据产前细菌阳性结果或流行病学资料常见病原选择敏感抗生素，一般为青霉素或头孢类抗生素。新生儿出生后根据其高危因素，实验室检查确定抗生素疗程，生后确认感染而细菌培养阴性者疗程10d,证实B族链球菌感染疗程14d,具有B族链球菌感染并发症者(脑膜炎、骨髓炎、心内膜炎)适当延长疗程；G-细菌感染脑膜炎疗程21d或培养阴性后14d.
新生儿EOS防治流程
2.LOS防治
LOS的预防包括手卫生、早期喂养尤其母乳喂养、免疫球蛋白、益生菌、预防性抗微生物应用。
手卫生：提高工作人员洗手依从性可有效降低LOS发生率。洗手液的种类是否影响洗手的质量及降低LOS的发生尚无有效的证据，如用乙醇溶液和含洗必泰的抗菌皂洗手液，比较其LOS发生率分别为12.1/0住院日和9.5/0住院日(P=0.88)。有一项研究洗手液洗手与乙醇溶液擦手后戴手套耐甲氧西林金*色葡萄菌感染率及新生儿坏死性小肠结肠炎的发生率，后者明显下降，分别由14%下降到3%(P0.05)和25%下降到7%(P0.)。
早期喂养：Flidel-Rimon等旧引进行一项极低出生体重儿的回顾性调查发现，未发生院内获得性感染与发生院内获得性感染的早产儿比较，开始喂养时间分别为2.8d和4.8d(P=0.0)，而新生儿坏死性小肠结肠炎的发生率无差异。除开始喂养时间对LOS的发生有影响外，喂养配方的选择也将对LOS的发生起重要作用。Hylander等对例极低出生体重儿采用母乳喂养和配方奶喂养比较，发现母乳喂养感染率明显低于配方奶喂养，分别为29%和47%(P=0.01)。而另一项研究比较出生14d母乳喂养量大于50%与母乳量小于50%其新生儿坏死性小肠结肠炎的发生率从10.6%下降到3.2%.这可能与母乳中含较高乳铁蛋白有关，它具有抗微生物作用。Manzoni等研究发现，添加乳铁蛋白和对照组比较其感染发生率分别为5.9%和17%.
静脉用丙种球蛋白(IVIG)：早产儿来自母体的免疫球蛋白IgG水平比足月儿低，因此希望通过输注外源性免疫球蛋白预防LOS.Fanaroff等随机对照研究例体重-g的极低出生体重儿每2周应用IVIG1次直至体重达g,感染率无明显变化，分别为17%和19%.而来自Ohlson和Lacy系统评价，包括19项研究，例早产儿应用IVIG,其LOS的发生率降低了3%,其他感染降低4%,但不伴有病死率的下降，未发现有任何短期的不良反应。特异性免疫球蛋白如INH-A21、Altastaph、Pagibaximab制剂为针对葡萄球菌感染的预防，国内目前无此类产品，国外报道并不能降低该细菌感染的发生率。
益生菌：早产儿皮肤黏膜的屏障功能较差，肠道内病原菌移位通过肠壁进入血循环导致肠源性感染败血症的发生，口服益生菌(非致病性厌氧菌)通过定植于肠道内抑制其有害病原菌生长达到预防感染的发生。Rojas等对例体重g早产儿于生后48h口服乳杆菌(益生菌组)和对照组进行比较，发现两组的病死率、院内感染率均无明显差异(包括肺炎及新生儿坏死性小肠结肠炎)。目前，澳大利亚和新西兰学者已完成对胎龄32周、体重g早产儿口服三联益生菌9例随机对照研究，结果显示降低Ⅱ期以上新生儿坏死性小肠结肠炎的发生率，但对LOS及病死率无影响。
预防性抗微生物的应用：主要针对导管相关血流感染所采取的方法，导管相关血流感染其常见的病原微生物为葡萄球菌和真菌，包括AgION技术脐插管、抗生素锁(van
LOS的治疗在没有得到病原学证据前主要是根据临床症状体征、高危因素、现阶段病房细菌感染流行特点判断选择敏感抗生素进行经验治疗，抗生素疗程取决于细菌种类及是否合并颅内感染，一般疗程为7-10d,有报道对血培养阴性的新生儿抗生素治疗大于5d有增加死亡及新生儿坏死性小肠结肠炎的风险，头孢类抗生素长期应用增加细菌的耐药性产生及真菌感染的机会。
其他治疗：非抗微生物治疗策略包括集落刺激因子(粒细胞集落刺激因子和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子)和IVIG应用，集落刺激因子可提高中性粒细胞的绝对值，增强新生儿中性粒细胞的趋化作用、吞噬作用。对早产儿出现中性粒细胞减少(1.5×/L)，给予粒细胞集落刺激因子应用可以降低病死率，但目前尚没有足够证据建议早产儿细菌感染常规使用。
来源：施丽萍，早产儿细菌感染的诊治进展，中华小儿急救杂志，,20(6)：-
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