抗生素相关腹泻与艰难梭菌感染 - 肠道感染专科治疗医院

TUhjnbcbe - 2020/11/3 19:13:00

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肠道微生态俗称「肠道菌群」，在短链脂肪酸和胆汁酸代谢中发挥关键作用，维持宿主健康所必需。抗生素相关性腹泻(AAD)的本质是使用抗生素诱发的肠道菌群失衡，引起短链脂肪酸吸收减少，导致渗透性腹泻。在接受抗生素治疗的人群中，AAD的发生率为5-39%，多数呈轻度自限性病程，粪便培养为阴性。艰难梭菌感染(CDI)是一种特殊形式的AAD，可引起严重的胃肠道疾病。什么是CDI艰难梭菌（Clostridiumdiffificile）是一种革兰阳性、产芽孢的厌氧杆菌。艰难梭菌的芽孢可以在无生命的物体（抵抗热、酸和抗生素）上长期存活。艰难梭菌通过粪-口途径传播，产生的两种外*素（*素A和*素B）通过攻击结肠上皮细胞发挥致病性。暴露于艰难梭菌后，宿主的适应性免疫应答影响疾病的严重程度，高水平的IgG抗*素具有保护作用。病因和临床表现抗生素能杀灭对肠道感染有保护作用的肠道菌群，从而有利于致病菌在肠道生长，是CDI的主要危险因素。CDI的风险因素总结见表1。表1艰难梭菌感染的风险因素CDI感染患者的临床症状差异较大：几乎所有患者均有腹泻和发热，严重病例表现为结肠炎、中*性巨结肠（结肠扩张，有穿孔风险）、多器官衰竭，甚至死亡。诊断依据CDI的诊断较为困难。首先，目前可用的检测方法准确性不理想。其次，艰难梭菌引起无症状定植或活动性胃肠道感染，常规检测并不能明确区分这两种状态。因此，指南建议仅在患者出现腹泻并怀疑为感染性病因时进行CDI检测。CDI的细菌学检查总结见表2。表2艰难梭菌感染的细菌学检查鉴于这些检测的灵敏度和特异性的变异性，两阶段检测流程被广泛应用。*素A/B酶免疫分析(EIA)检测通常在初始谷氨酸脱氢酶(GDH)或聚合酶链反应(PCR)筛查后使用美国感染病学会（IDSA）对CDI诊断流程的推荐意见CDI患者的白细胞显著升高（特别是中性粒细胞增多）。腹部X线检查是中*性巨结肠的首选检查方法，而腹部CT对CDI相关结肠炎的存在敏感。下消化道内镜检查可能仅显示水肿或红斑，或可见隆起的淡*色斑块（伪膜的典型表现）间歇性分散于受累的结肠粘膜（图1）。治疗AAD的治疗因受限去除诱因，即停用抗生素可治愈大多数典型AAD病例和部分CDI病例，但大多数CDI病例将需要更具体的干预。严重程度评估对于确定CDI的治疗手段非常重要。根据欧洲临床微生物学和传染病学会指南（ESCMID），重度CDI需满足：重度结肠炎（临床腹部体征或影像学检查）伴显著的全身*素效应和休克伴以下情况之一。

白细胞计数15×/L；

肌酐急性升高μmol/L或较基线升高50%）；

白蛋白30g/L

常规治疗甲硝唑和万古霉素曾是治疗CDI的唯一药物选择。甲硝唑可口服或静脉给药，而万古霉素应口服或经直肠给药，静脉给药时对肠粘膜的渗透性非常有限。静脉注射免疫球蛋白(IVIG)对重症病例也有一定效果。手术干预（结肠切除术）仅适用于少数药物治疗无效的重度病例。然而，在过去十年中，甲硝唑治疗CDI失败率正在增加，无反应率20%，因此重症CDI患者应首选万古霉素。CDI复发率（即停止抗生素治疗后短期内复发）也在增加。艰难梭菌的高*力菌株已经出现，特别是NAP1/菌株分泌大量*素，对常规抗生素反应不佳。迫切需要治疗CDI的新方法。新抗生素：非达霉素非达霉素是一种新型大环抗生素，口服给药，抗菌谱窄，目前国内尚未上市。尽管非达霉素在临床试验中显示出治疗复发性CDI的疗效并已纳入到临床指南中，但其使用仍存在许多问题：①对NAP1/菌株的疗效明显有限；②缺乏关于其用于重度结肠炎CDI的证据；③费用高昂（比甲硝唑贵倍）。针对肠道菌群的疗法：益生菌和粪便菌群移植鉴于AAD的根本病因是肠道菌群紊乱，恢复肠道的共生菌群是治疗该病的可行手段。可以使用益生菌治疗AAD/CDI，即将活微生物（通过混悬液或饮料）递送至宿主体内。相关研究表明益生菌治疗非重度CDI可能有效。然而，在制剂中应包含的微生物种类、剂量等存在诸多不确定性，因此目前不推荐使用。另一种方法是使用粪便菌群移植(FMT)，即从健康供体（肠道菌群假定为「正常」）采集粪便样本，在实验室将其处理成液体细菌悬液，并将其注入患病者的肠道中。这一疗法在60余年前即有报道，最近涌现的RCT证实了其有效性。基于上述研究结果，NICE和PHE指南已将FMT作为复发性或难治性CDI的治疗。表3给出了实施FMT的最佳实践建议。表3粪便菌群移植(FMT)的实施指导FMT通常是安全的，常见并发症为轻度、一过性胃肠道不适和发热。然而，仍可能发生治疗相关的感染、肠穿孔（下消化道途径给药）和误吸（上消化道途径给药）。由于有患者接受FMT后出现多重耐药菌（MDRO）感染，年美国FDA发出警告必须进行严格的供体筛查和供体粪便MDRO检测。鉴于FMT明显的局限性，一种更安全、舒适的给药方式——「胶囊」FMT（将粪浆或冻干粪便置于胶囊中）已经出现，最近在一项大型随机试验中证实了与结肠镜FMT相似的疗效。其他新型疗法许多治疗CDI的新方法处于不同的开发阶段；总结见表4。表4治疗艰难梭菌感染(CDI)的新方法小结AAD和CDI是常见的病症。尽管以轻症病例为主，但相当数量的CDI难以治疗并可危及生命。对肠道菌群在AAD/CDI发病机制中的更深入理解以及FMT在临床试验中的显著疗效提高了对CDI的认识，未来降探索更精细的靶向治疗。

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