来来来，先回顾一下这篇旧文章，奇点糕科学家说什么来着？帕金森病，说不准是种自身免疫性疾病！
今日《自然》发表重磅研究，科研团队来自蒙特利尔大学、蒙特利尔神经学研究所和麦吉尔大学。科学家们发现，在缺失帕金森病相关基因Pink1的小鼠中，轻微的肠道感染就能引发针对多巴胺神经元的异常免疫反应，并导致小鼠成年后出现帕金森样运动障碍[1]！
结合既往的一些流行病学证据和基础研究结果，我们可以大胆猜测帕金森病的根基是异常的免疫功能，病*/细菌感染等免疫刺激就是扣动发病的扳机！
感觉距离帕金森的真相又进了一步，是快要拼好拼图的快乐~
神经元中的α-突触核蛋白
图源
sciencemag.org
最开始有必要说一下这个Pink1基因。
我们印象里帕金森是种老人病，不过也有10%患者在40岁以下就会发病，我们称为家族性帕金森病或青年帕金森病。一看这个名字就知道了，这部分患者具有特殊的致病突变，Pink1功能缺失突变就是其中占比比较大的一个。
另外还有一个Prkn基因，因为它俩功能有联系，所以提到的时候都是成对出入的。
这两个基因有什么特别之处呢？
既然是已知的致病突变，那么制作相关的疾病动物模型应该是可以的吧。可惜，虽然人类中Pink1和Prkn突变几乎百分百致病，但是敲除这俩基因的小鼠一般都很健康，极少出现运动障碍的症状[2]。
科学家们只好猜，唉，说不准这两个基因在人和啮齿类动物里还是不一样，研究帕金森用不上啊。
图源
UCSF
到底是不是这样先卖个关子，咱们先来看看它俩是什么功能。
Pink1表达的蛋白PINK1和Prkn表达的Parkin，在细胞中最大的作用就是线粒体自噬。
简单点说，当细胞损伤发生时，线粒体也会因为功能障碍而不能再履行职责，可它这份儿资源不能浪费啊，于是细胞内的蛋白酶体系就会把损伤线粒体嚼吧嚼吧消化了，把营养物质送到其他需要的地方去。
PINK1和Parkin就是寻找、标注损伤线粒体，激活自噬的关键步骤。
年，与本文同个研究团队又发现了PINK1和Parkin的新功能，这两种蛋白，竟然还能和适应性免疫扯上关系[3]！
此时鑫英小姐姐插话道，我知道啊，自噬本来就能介导抗原提呈啊，那这两个自噬蛋白和适应性免疫有关不是很正常么。Nonono，这回还真不是靠自噬。
研究者们讨论的这个过程叫做线粒体抗原提呈（MitAP），依赖的是线粒体产生的囊泡（MDV），PINK1和Parkin可以抑制MDV形成。如果没有这俩蛋白中的任意一个，那么炎症情况下免疫细胞中就会发生MitAP，直观说结果，就是，会产生专门针对自身线粒体的杀伤性T细胞。
这不就是自身免疫性疾病么！
（鑫英：？？这么牛逼！！）
PINK1/Parkin的缺失导致MitAP
姑且先不说自身免疫性疾病的事儿，这个实验过程给了科学家灵感一击。做实验的时候用了脂多糖（LPS）刺激免疫反应，可是实验小鼠的生活环境说实话比人类干净多了，会不会接触不到感染源才是Pink1/Prkn敲除小鼠不发病的真正原因？
给它们喂菌！喂革兰氏阴性菌！
LPS刺激Pink1缺陷抗原提呈细胞发生MtiAP
就……发病了。
最终研究者选择的是一种柠檬酸杆菌属的细菌Citrobacterrodentium，经过一系列检查，小鼠感染后的表现是这样的：感染不严重，20天左右就完全好了；正常小鼠和Pink1敲除小鼠的免疫反应差不多，比如循环细胞因子水平、基因表达差异之类；过段时间再重复感染，小鼠们都建立了有效的适应性免疫。
但是在感染4个月以后，Pink1敲除小鼠开始“不会走路”了。它们明显全身都不太灵活，头抬不起来，特别是后腿的不灵活——这是帕金森病大鼠模型的典型特征。
更有说服力的是，给小鼠来点左旋多巴，一个小时之内它们的症状就好转了。
帕金森啊，没跑了。
典型后腿不会动（右）
所以小鼠们到底发生了什么？
前面说到Pink1和MitAP有关。研究者分离了感染小鼠的脾细胞，果然发现Pink1敲除小鼠的抗原提呈细胞里出现了MitAP，产生了针对线粒体的杀伤性T细胞。
Pink1缺失导致MitAP和线粒体特异性杀伤性T细胞
当把这些免疫细胞和各种各样的脑细胞共培养的时候，研究者发现，星形胶质细胞没事儿，其他的神经元没事儿，只有多巴胺能神经元死翘翘了。
准确地说，在培养第二天，神经元开始变形，胞体变大，突触密度降低长度缩短；培养第五天，40%多巴胺能神经元死亡。
这个发现也很有趣。多巴胺能神经元并不是一口气死掉的，而是有个从末端到细胞体的过程，那么从损伤到死亡中间的时间窗口，就是我们治疗能够把握的最后时机。
经抗原提呈细胞训练T细胞开始针对线粒体
至于为啥是多巴胺能神经元先走，这个可能和多巴胺能神经元表面MHC1表达更高，更容易受到T细胞*害有关。此外，包括多巴胺能神经元在内的儿茶酚胺能神经元本身也对氧化损伤和代谢应激更敏感，更容易受到线粒体活性异常的影响。
这个研究还有一点蛮遗憾的，要是更具体地检测一下小鼠的其他非运动帕金森症状，估计结果会更有力一些吧。
其实帕金森病和感染的关系早就不清不楚了。
年，西班牙爆发流感疫情，期间出生的人患帕金森风险比年之前或年之后出生的人要高上2-3倍[4]；科学界发现了几个生活环境的群体，帕金森的发病率比常人更高[5]；帕金森患者外周感染期间运动障碍症状会恶化[6]……
结合今天的研究，我们可以合理猜想，帕金森病的发病是个1+x的故事：一个有缺陷的免疫基础，加上不知何时会触发扳机的免疫刺激。
从另一方面看，家族性帕金森和散发性帕金森可能比我们以前认为的更加相似，都涉及到免疫系统的功能障碍，这其中的故事还有待科学家去发掘。
搓手等更新~
编辑神叨叨
我，预言家！
亚慧：
这篇文章细思恐极。原来人们以为Pink1和Prkn就是垃圾回收二人组，负责找到报废的线粒体给回收了。结果现在发现这两哥们还是个判死官，没有他们，线粒体周围有个风吹草动，就摇旗说我挂了，然后T细胞就上去了。。。
这是个啥设计呢
参考资料：
[1]