流感病*是呼吸道感染性疾病的主要病原，各年龄段人群均易感，重症人群主要为小儿、孕妇和老年人。每年的季节性流感会导致全球万～万重症患者，25万～50万人死亡，重症流感仍是威胁儿童生命健康的主要疾病。流感病*属于正黏病*科流感病*属，单链RNA病*。根据核蛋白和基质蛋白抗原性的不同可分为A、B、C(甲、乙、丙)3个血清型；根据表面蛋白血凝素(HA)和神经氨酸(NA)的不同，A型流感病*又可分为16个HA亚型和9个NA亚型。A型流感(甲型流感)病*可感染多种动物，是人类流感的主要病原，B型、C型流感相对较少。重症流感几乎均由甲型流感病*引起，20世纪的3次世界流感大流行和年起源于墨西哥的世界流感大流行均由甲型流感病*引起[1,2,3]。
流感病*HA蛋白与宿主表面受体结合是流感发生的关键，流感病*与人呼吸道上皮细胞丰富的α－2，6半乳糖苷唾液酸具有亲嗜性[4]，故流感主要表现为呼吸道感染。流感病*感染人体后损害呼吸道上皮、肺泡上皮，导致呼吸道症状的发生，重症患者迅速出现重症肺炎甚至急性呼吸窘迫综合征而危及生命。然而流感病*不仅可以侵犯呼吸系统，对肺外器官也可侵犯。临床工作中也发现重症流感患者死亡多并多器官衰竭，而非单纯因不能纠正的呼吸衰竭，甚至有部分重症流感患者呼吸道症状反而轻微，这种情况尤其多见于流感相关神经系统受累的患者。流感病*感染肺外器官损伤的机制有多种学说：(1)病*直接破坏。病*经呼吸道入血液循环，或沿神经轴突蔓延至肺外器官、组织，通过复制、增殖方式直接破坏组织、器官。(2)免疫反应。病*感染后激发机体免疫反应，机体与病*抗原存在交叉抗原，导致靶器官损伤。(3)全身炎性反应。呼吸系统感染导致炎性介质大量释放入血，机体炎性反应失控，导致全身炎性反应综合征，出现多器官受损、功能障碍[5]。现就重症流感肺外并发症从以下6个方面做一简要介绍。
1 流感相关噬血细胞综合征
从历次流感流行经过均可看出，大多数患者症状轻微，临床经过自限。重症患者主要是那些发生呼吸衰竭需要呼吸机支持者，这类患者死亡风险较高，尤其是并多器官功能障碍综合征的患者。流感患者发生多器官衰竭的机制尚不明确。重症流感患者可继发免疫缺陷，导致继发细菌感染、真菌感染及其他病原体感染，从而导致脓*症，这可能是流感患者发生多器官衰竭的主要原因，然而重症流感并发脓*症能得到确切细菌感染证据的病例并不多[6,7]，目前已有部分报道提示，重症流感发生多器官衰竭的病理生理机制可能是并发了病*感染相关噬血细胞综合征(virus－associatedhemophagocy－ticsyndrome，VAHS)[7,8,9]。
流感并发噬血细胞综合征的报道始于年H1N1流感大流行后。我国Zheng等[10]报道1例17岁女童，甲型流感常规治疗无效，一般情况恶化，出现*疸，肝、脾大，外周血白细胞、红细胞及血小板三系减少，三酰甘油升高，铁蛋白升高，骨髓细胞学检查发现噬血细胞，诊断为噬血细胞综合征。患儿在接受抗病*治疗基础上加用泼尼松治疗，临床症状很快好转，痊愈出院。土耳其的Demirciogˇ,lu等[11]报道1例4岁男童患甲型流感，持续发热，肝、脾大，经实验室检查及骨髓细胞学检查等诊断为噬血细胞综合征，在常规抗感染基础上加用丙种球蛋白治疗，效果良好，患儿痊愈。德国Beutel等[12]报道25例成人重症甲型流感患者，9例并发噬血细胞综合征，3例因诊断噬血细胞综合征时病情已过于危重未予化疗，4例使用地塞米松联合依托泊苷治疗，2例单用地塞米松治疗，8例死亡，仅1例存活，结果显示甲型流感并噬血细胞综合征的患者病死率达89%，而未并发此综合征的重症流感患者病死率为25%，提示流感并噬血细胞综合征预后极差。研究显示，从出现症状到诊断噬血细胞综合征中位时间为23d[12]，分析治疗失败原因可能是对噬血细胞综合征的认识不足，发现过晚导致针对性治疗时间过晚。故当流感患者经正规抗病*治疗，发热不缓解，并出现外周血细胞两系以上减少，肝脾大，肝酶升高，纤维蛋白原、三酰甘油升高及血清铁蛋白升高等情况，要考虑合并噬血细胞综合征的可能。治疗方案是否为激素联合依托泊苷、环孢素等，目前尚无统一共识和标准。
当流感患者发热超过常规病程不缓解，一般情况变差，并出现多脏器受损时，临床医师往往首先想到的是流感继发细菌感染，并发脓*症导致多器官衰竭，此临床思维符合目前多数医师对重症流感患者病理生理过程的认知，加之噬血细胞综合征病理生理与脓*症有相似之处，故重症流感患者并噬血细胞综合征的真实情况有可能被低估。这需要进一步加强对该病的临床研究，实际工作中需要提高警惕，及时进行相关检查，争取早期发现，早期治疗。
2 流感相关性脑病(IAE)
流感相关神经系统并发症后果严重，预后不良。其主要并发症包括脑炎、脑病、瑞氏综合征、横贯性脊髓炎、吉兰－巴雷综合征等，最多见的是IAE。文献报道始于20世纪90年代，且报道多来自日本研究者，国内报道较少[13]。年21世纪第1次流感全世界大流行之后，国内外关于流感相关神经系统并发症的文献报道明显增多，推测原因可能为人们对本病认识水平提高以及病原学检测技术进展，临床医师较之以前对明确病原学的热情大大增加，使得之前因发热伴惊厥、意识障碍而被诊断为病*性脑炎的患者被进一步细化分类。
IAE是指在急性流感发病过程中，伴随中枢神经功能障碍的临床综合征，主要发生在儿童。来自日本的一项研究分析了年至年关于IAE的流行病学数据，显示0～4岁组IAE发病率最高，随着年龄的增长IAE发病率逐渐降低。年至年流感季0～4岁组发病率最高达6.3/万。年至年甲型H1N1流感期间的情况有些变化，最高发病年龄组在5～9岁，该年龄段IAE发病率达28.3/万，这一年0～4岁组IAE发病率也达到14.1/万，也高于往年同年龄段的发病率[14]。
IAE典型临床表现是突然发生的高热、惊厥，继而迅速出现严重意识障碍，早期进展至昏迷是IAE的突出特征。发热时体温常超过40℃，发热24h内出现意识障碍。惊厥性癫痫发作发生率达80%～90%，且药物难以控制。其病死率可高达26.5%～37.0%，严重后遗症发生率与病死率相似[13,15]。从以上特点可以看出，IAE起病急、进展快，后果严重，这与其所导致的中枢神经系统病变部位及范围密切相关。值得注意的是，流感并神经系统受累的患儿呼吸道症状反而相对较轻。澳大利亚一项涉及6医院的调查研究报道，有神经系统并发症的甲型H1N1流感患者中仅36.7%的患者具备咳嗽、发热、流涕3种症状，38.7%的患者只有一项症状或无呼吸道症状[16]。
IAE的病理学改变为脑内血管阻塞、微血栓形成、血管周围出血和水肿，这些改变尤其在脑中线区深部核团、脑干部位突出。头颅影像学主要有2类表现：(1)对称性、多灶性脑损害，以双侧丘脑受累为特征，基底核、脑干均可受累。病变区CT呈低密度，磁共振成像(MRI)呈长T1、长T2信号，弥散加权成像(DWI)显示中央弥散受限的多发坏死灶(图1)。此类型又称为急性坏死性脑病(ANE)。(2)弥散性脑皮质受累和弥散性脑水肿(图2)[17,18]。IAE的脑脊液细胞数、葡萄糖多数正常，蛋白正常或轻度升高，但年H1N1引起者常表现为脑脊液蛋白显著升高[13,14]。
图1
2岁男童，因"发热5d，抽搐2次"入院，咽拭子甲型流感病*(H1N1)核酸阳性，入院第2天头颅磁共振成像：双侧丘脑(长箭头)、基底核区壳核(短箭头)、岛叶深部、额顶叶皮质、左侧颞叶颞极、延髓、中脑见多发片状、条状长T1(A)长T2(B)异常信号影，液体衰减反转恢复(C)及弥散加权成像(D)呈高信号
Figure1
Two－year－oldmalepatientwithfeverfor5days，convulsion2admitted，throatswabsofinfluenzaA(H1N1)nucleicacidpositive，headmagneticresonanceimagingafteronedayofadmission：multiplesheetandstriplongT1(A)longT2(B)abnormalsignalinbilateralthalamus(longarrows)，basalgangliaputamen(shortarrows)andinsula，frontalandparietalcortex，lefttemporallobetemporalpole，midbrainandmedulla，fluidattentedinversionrecovery(C)anddiffusionweightedimaging(D)showedhighsignal
图2
4岁男童，因"发热2d，抽搐3次"入院，咽拭子甲型流感病*(H1N1)核酸阳性，入院当天头颅CT：双侧颞顶枕叶脑实质密度普遍降低，双侧大脑半球脑沟脑裂变浅，部分消失，各脑室受压变窄
Figure2
Four－year－oldmalepatientwithfeverfor2days，convulsion3admitted，throatswabsofinfluenzaA(H1N1)nucleicacidpositive，onthedayofadmissionCT：bilateraltemporaloccipitalcerebralparenchymadecreasedgenerally，bilateralcerebralhemispheresulcusfissionshallow，partlydisa－ppeared，theventriclenarrows
流感相关神经系统并发症发病机制尚不清楚，可能与病*直接侵犯及病*感染导致的免疫反应有关。流感病*本身对神经系统并无特殊亲嗜性，尽管有文献报道在患者脑脊液、脑组织检测到流感病*核酸[19,20,21]以及在实验动物视网膜和嗅球检测到流感病*[22,23]，但大多数的流感患者脑脊液检测不到流感病*核酸。部分接种流感疫苗的患儿发生类似流感相关神经系统并发症的表现，提示免疫反应在IAE发病中的作用。然而研究结果却存在相互矛盾的现象：部分重症流感患者存在明显脑功能障碍，但临床却无任何器质性的神经系统异常发现，这些患者血液和脑脊液中检测到高水平的炎性细胞因子(细胞因子风暴)，然而在部分有明确神经系统器质性改变的病例中却未发现细胞因子风暴或组织炎症细胞浸润现象。故病*导致炎性反应也不能很好解释流感神经系统异常的发病机制。IAE在儿童常见，成人少见，儿童较成人血脑屏障发育不完善，推测也有可能是病*导致血脑屏障功能异常，产生神经炎症和神经功能紊乱[24]。有遗传基因学研究发现，常染色体RANBP2基因的错义突变增加流感相关急性坏死性脑病患病风险[25]，提示遗传背景因素在流感所致神经系统并发症的发生中起一定作用。
IAE的治疗主要是针对惊厥、脑水肿、颅高压的对症处理，免疫治疗包括免疫球蛋白、糖皮质激素及乌司他丁等抗炎药物，但疗效均不确切。IAE病因治疗为抗病*治疗，主要药物有神经氨酸酶抑制剂奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦等以及金刚烷胺。但因IAE发病机制与病*直接侵犯未必有关，故抗病*治疗对神经系统并发症的治疗效果不明确。但需强调的是，早期及时抗病*治疗能降低病*载量，降低传染性，对流感所致呼吸道疾病有确切疗效，故一旦疑诊流感，不必等病原结果即可给予抗病*药物治疗，这一理念在文中涉及流感所致其他系统受累时同样适用。
3 流感相关病*性心肌炎
早在20世纪50年代美国克利夫兰有一项里程碑式的研究，该研究对33例流感突发死亡患者进行尸检，结果显示1/3的患者存在明确的急性心肌炎，病理可见典型的炎症浸润和心肌坏死，而且这些心肌病理改变特点证实是发生在死亡前[26]。在20世纪70年代，英国的一项研究，随访50例流感患者，这些患者初诊均是轻症病例，在门诊接受治疗。其中18例存在短暂心电图异常改变，5例存在长期心电图异常，4例患者死亡，尸检结果显示，心肌异常有炎性细胞浸润、间质水肿、心肌出血等不同改变[27]。年的甲型H1N1流感病*也可导致心肌炎，甚至表现为急性暴发性心肌炎[28,29]。
流感相关病*性心肌炎临床症状多在病*感染4～7d出现，患者常出现气短症状加重，或流感症状改善后再次出现气短，并出现胸痛、心悸、乏力等症状，体检可发现与发热不相称的窦性心动过速，以及心脏扩大、肝大等充血性心力衰竭表现。当怀疑心肌炎时应及时行心电图、心肌酶、肌钙蛋白、心脏超声等检查协助诊断。
流感相关病*性心肌炎多数病情较轻，且呈自限性经过，部分患者病情重，甚至导致死亡，部分流感患者在流感病程中未发现心肌炎而隐匿发展至扩张型心肌病，最终需心脏移植治疗。故临床医师应重视对流感患者尤其是重症流感患者并心肌炎的早期诊断和处理。流感相关病*性心肌炎的处理重点是休息、减轻心脏负荷治疗。糖皮质激素治疗无确切疗效，在流感急性期甚至是有害的。Frustaci等[30]对1例心肌炎患者进行心内膜活检，发现流感病*侵犯心脏传导组织，导致室性心动过速，提示流感相关心肌炎发病机制可能主要是病*直接侵犯心肌。临床使用奥司他韦、帕拉米韦、扎那米韦等抗病*治疗也显示对心肌炎有效[29,30,31]。故对流感相关病*性心肌炎应积极进行抗病*治疗。
4 流感相关肾脏并发症
重症流感发生肾脏并发症的原因有组织缺氧、低灌注，流感病*直接侵犯肾脏，也可继发于流感病*所致免疫反应，或继发于流感所致横纹肌溶解症和弥散性血管内凝血等情况。流感患者的肾脏并发症包括急性肾损伤(AKI)、溶血尿*综合征(HUS)、肺出血－肾炎综合征(Goodpasture综合征)、急性间质性肾炎、急性肾小球肾炎等。重症甲型流感死亡患者的肾脏组织病理学检查可见急性肾小管坏死、肌红蛋白片段及弥散性血管内凝血表现[32]。流感相关的HUS很罕见，发病机制包括3种情况：流感后继发肺炎链球菌感染所致HUS，流感病*感染机体激发遗传性补体缺陷患者发生HUS，流感病*感染直接导致的HUS。流感所致肾脏并发症的临床表现与非流感所致肾脏疾病并无不同，重症流感尤其是甲型流感发生AKI相对常见。有文献报道重症甲型流感患者中40%～60%存在AKI，20%左右的患者需要肾脏替代治疗，存在肾病综合征等肾脏基础疾病的患儿更易发生AKI，一旦出现AKI，多数病情危重，死亡风险增加[33,34,35]，但存活者肾功能多数能完全恢复。作者1年来曾救治过2例重症甲型流感并急性肾衰竭患儿，年龄分别为3岁和4岁，均为男童，其中1例存在激素依赖性肾病综合征。2例患儿均起病急，进展快，在流感症状出现3d左右发生急性呼吸衰竭接受呼吸机辅助通气，并很快出现尿量减少，全身水肿。无基础疾病的患儿接受3d连续性血液透析滤过治疗，肾功能完全恢复。存在肾病综合征基础疾病的患儿不仅并发急性肾衰竭，而且并急性心力衰竭，接受5d连续性血液透析滤过治疗，心、肾功能完全恢复。
5 流感相关消化系统并发症
畏食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛等是流感及普通感冒患者中常见的消化道症状，在我国，当消化道症状表现突出时甚至被称为"胃肠型感冒"。这些消化道症状通常被认为是非特异性的。畏食、恶心可以是发热时的不适表现，但呕吐、腹泻、腹痛症状到底是病*侵犯和损害肠道细胞导致的消化道症状，还是病*感染继发肠道菌群紊乱所致，目前并不清楚。在确诊流感的患者粪便中有检测到流感病*RNA的报道，甚至有使用细胞培养的方法从粪便中分离出流感病*的报道[36,37,38]。但这些病*是经过血流传播到消化道，还是经肠道丰富的淋巴管系统传播，抑或仅仅是呼吸道分泌物被吞咽入肠道，尚不能明确。文献报道流感并发的消化系统并发症有出血性胃炎、急性阑尾炎、出血性结肠炎、急性肝炎等[39,40]。
6 流感相关横纹肌溶解症
横纹肌溶解症是各种原因导致的骨骼肌损害，以肌痛为症状，以肌酶升高、肌红蛋白尿为主要临床表现的一组临床综合征。横纹肌溶解症的危害在于大量肌肉组织破坏，*性细胞内容物释放入血，堵塞肾小管导致急性肾衰竭。横纹肌溶解症的常见原因有药物、挤压伤、癫痫发作、高热、高强度体力活动及感染等。病*感染导致肌肉损伤常见，病情轻重不一，可仅表现为非特异性的肌肉酸痛，或急性感染性肌炎，最严重的是横纹肌溶解症。文献报道病*感染导致的横纹肌溶解症患者中，流感病*约占33%，而流感并横纹肌溶解症的具体发病率尚不清楚，有文献报道了63例流感肺炎，9.5%的患者发生横纹肌溶解[41,42]。流感并横纹肌溶解症患者血清肌酶升高，多数患者经充分水化和碱化尿液治疗能完全恢复，重症患者需及时血液净化治疗。
综上所述，重症流感患者主要表现为肺部症状，如重症肺炎、塑形性支气管炎、急性呼吸窘迫综合征，全身其他系统也可受累。流感肺外并发症的发生可能是全身炎性反应的一部分，但IAE、心肌炎、横纹肌溶解症、噬血细胞综合征等并发症或许有其独特的发病机制。流感肺外并发症的发病机制、临床特征、诊疗方案尚需基础研究者和临床工作者进一步研究、分析和总结。这些并发症一旦发生后果严重，死亡风险大大增加。故临床诊疗流感患者过程中应注意对其肺外并发症提高警惕，以便能及时完善相关检查，争取早期诊断，指导治疗方案的调整及预后的判断。
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