原文以Amutationthatblocksintegrinα4β7activationpreventsadaptiveimmune-mediatedcolitiswithoutincreasingsusceptibilitytoinnatecolitis为标题发布在BMCBiology期刊
中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）陈剑峰研究团队于6月10日在开放获取期刊BMCBiology上发表题为“Amutationthatblocksintegrinα4β7activationpreventsadaptiveimmune-mediatedcolitiswithoutincreasingsusceptibilitytoinnatecolitis”的研究成果。该研究在整合素β7亚基引入点突变，构建了活化缺失的β7基因敲入小鼠，揭示了与完全抑制整合素α4β7的功能相比，α4β7活化缺失可以维持肠道内足够的Treg细胞，有效减少免疫细胞向肠道相关免疫器官的迁移，从而有效缓解肠道炎症的发生和发展。
肠道炎症性疾病（IBD）是一类严重危害人类生活质量和生命安全的疾病，主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。IBD发病主要由于单核巨噬细胞、中性粒细胞和炎症性T细胞在肠道黏膜层异常聚集，分泌炎症因子，破坏肠道屏障所导致。
淋巴细胞从循环系统迁移到特定组织部位依赖于整合素与其配体的结合。整合素α4β7与其配体MAdCAM-1相互作用负责淋巴细胞向肠道的定向迁移。淋巴细胞在未受到任何刺激的条件下，细胞膜上的整合素α4β7处于低活性构象，表现出低配体亲和性，可以介导淋巴细胞在血管内皮表面进行滚动粘附。当细胞受到激活剂（趋化因子和细胞因子）的刺激后，整合素从低活性的折叠构像变为高活性的伸展构像，从而完成整合素的活化。活化后的整合素α4β7具有高配体亲和性，可介导淋巴细胞的稳定粘附[1,2]。整合素β7亚基还可以与αE亚基形成异源二聚体，与肠道上皮细胞的E-cadherin相互作用，介导淋巴细胞在肠道内的驻留[3]。整合素β7功能缺失可以抑制淋巴细胞向肠道部位的迁移与驻留，从而可以缓解T细胞诱导的肠炎的发病进程。基于此研究人员开发了整合素β7功能抑制性抗体用于治疗IBD，但是临床数据显示，高剂量抗体会使部分病人肠炎加剧，反而没有低剂量组治疗效果好。有文献报道高剂量组会抑制Treg细胞向肠道的迁移[4]，并且陈剑峰课题组前期研究结果显示整合素α4β7功能完全缺失会导致肠道Treg细胞显著减少，从而加剧了DSS诱导的先天性免疫介导的急性肠炎的发生[5]。这些结果表明过度抑制整合素α4β7功能具有潜在的副作用。
陈剑峰课题组前期研究发现整合素β7亚基中的一对特殊的阳离子-相互作用参与调控整合素活化及其所介导的信号转导，破坏这种相互作用抑制了整合素的正常活化及其介导的细胞稳定粘附，而对细胞滚动粘附影响甚微[6]。本研究在此基础上通过在整合素β7基因引入点突变（FA），构建了整合素活化缺失的β7基因敲入（KI）小鼠，同时利用整合素β7功能正常（WT）小鼠和β7完全敲除（KO）的小鼠作为对照，用于研究整合素活化功能缺失在肠道稳态和炎症反应中的功能和作用机制。研究发现，整合素4β7活化功能缺失可以降低淋巴细胞跨血管的迁移能力、抑制淋巴细胞向肠道相关免疫器官的迁移，从而抑制T细胞异常浸润介导的自发性肠道炎症的发生和发展。虽然β7-FA突变不能抑制趋化因子诱导的整合素Eβ7的活化，但由于该突变会显著降低整合素αE的表达，从而可以抑制Eβ7阳性淋巴细胞与上皮组织的黏附及在肠道相关淋巴组织的驻留。更重要的是，该研究发现与完全抑制整合素4β7的生物学功能不同，抑制其活化可以保留肠道内足够的Treg细胞，避免了由于完全抑制整合素α4β7功能而导致的急性肠道炎症加剧的副作用。因此，抑制整合素α4β7活化可以同时抑制适应性免疫介导的慢性肠炎，也不会增加先天性免疫介导的急性肠道炎症的敏感性。基于此，开发特异性抑制整合素4β7活化功能的药物将会成为治疗肠道炎症的新方向，该项研究为肠道炎症性疾病的治疗以及药物筛选提供了理论基础和指导。
BMCBiology
doi:10./s---6