据报道估计，艰难梭菌感染（CDI）在美国每年与超过46万的病例相关，导致约2万人死亡。由于目前的治疗缺少针对于病原体及发病机制这两种抗感染治疗基本要素的方法，因此临床结局仍然欠佳。抗生素可通过杀灭致病菌达到症状的缓解，却无法杀死艰难梭菌芽孢，停药后其孢子可迅速发芽形成能产生毒素的细菌。
CDI的主要危险因素为广谱抗生素暴露史，这将导致胃肠道微生物群组成和功能的改变，而临床缓解的持续时间依赖于微生物群的弹性，即在停药后肠道定植有益菌的恢复力。抗生素诱导的微生物组破坏从而促进艰难梭菌芽孢萌发，并且易在治疗后的几天到几周内复发感染。
SER-是一种研究性、口服、生物源性微生物组治疗药物，由多种厚壁菌门的纯化细菌孢子组成；旨在减少CDI的复发，使患者通过打破CDI复发的恶性循环，恢复胃肠道微生物组的多样性，达到持续的临床缓解。其作用机制可能是这些芽孢形成的细菌会在肠道内竞争艰难梭菌的必需营养素，调节胆汁酸谱以重新建立对定植菌的抵抗力，或同时兼具这两种作用。
这项为期8周的Ⅲ期、双盲、随机、安慰剂对照试验，研究开始时对所有患者进行毒素检测诊断，根据年龄和所接受的抗生素随机化分组，并进行安全性、微生物定植和代谢物的分析；旨在评估SER-与安慰剂在结束抗生素治疗8周的患者中降低CDI复发风险和安全性方面的优越性。
图源：NEJMGroup研究方法
研究设计：该试验包括随机化前约3周的筛选期和随机化后8周的治疗期，随后是16周的随访期。纳入的患者为18岁以上，且在12个月内有三次或以上的CDI发作，包括合格的急性发作（定义为连续2天内三次或更多次未成形的排便、艰难梭菌毒素试验呈阳性、以及在接受10至21天标准抗生素治疗时症状缓解）。
治疗方案：在随机化之前，根据年龄（65岁或≥65岁）和接受治疗CDI抗生素（万古霉素或非达霉素）对患者进行分层。患者按照1：1随机分配接受SER-（约3×菌落孢子单位）或作为对照组的安慰剂（每天四粒胶囊）治疗，每日一次，连续3天。由于万古霉素和非达霉素在停药后药效仍可持续5~7天，因此在治疗前一晚给予10盎司柠檬酸镁，以防止对SER-菌种的灭活。
主要终点：在接受治疗后8周监测患者复发情况，并评估患者治疗后2~8周内的安全性。
研究结果
患者基线特征：在接受筛查的名患者中，最终共例患者被纳入意向治疗疗效和安全性人群，进行随机分组。入组患者平均年龄为65.5岁，白人占93%，门诊患者占99%。艰难梭菌感染的人口特征和危险因素在两组之间是平衡的，但SER-组中女性比例高于安慰剂组（分别为67%和53%）（表1）。
在名入组患者中，名（82%）完成了8周的随访。SER-组（n=89）有5名（6%）、安慰剂组（n=93）中有28名（30%）在第8周之前退出；退出试验的最常见原因是CDI复发，安慰剂组比SER-组更常见（分别为24%和3%）。
表1意向治疗人群基线特征
表1意向治疗人群基线特征临床疗效：治疗第8周，SER-组患者的CDI复发风险显著低于安慰剂（分别为12%和40%，RR，0.32；95%[CI]，0.18~0.58；两种假设检验均P0.）（图2A）。在对持续临床缓解替代指标的分析中，发现88%的SER-组患者达到持续临床缓解，而安慰剂为60%（图2B）。
根据年龄的分层分析显示，65岁及以上患者（RR,0.24[95%CI，0.07-0.78]）、65岁以下患者（RR,0.36[95%CI，0.18-0.72]）；接受抗生素治疗的分层分析显示，万古霉素（RR，0.41[95%CI，0.22~0.79]）、非达霉素（RR,0.09[95%CI，0.01~0.63]）（图2C和2D）；相比非达霉素，更多患者接受万古霉素治疗。
大多数CDI复发迅速，最早在随机化后第4天发生；在治疗第8周48例复发的总试验人群中，有36例（75%）发生在接受SER-或安慰剂后2周内，41例（85%）发生在4周内。
图2.意向治疗人群在第8周安全性结果：在第8周未观察到调查员评估为与SER-相关的严重不良事件，与SER-或安慰剂（可能）相关的不良事件发生在每组略多于一半的患者中。最常见的不良事件是胃肠道反应，大多数为轻至中度。SER-组有3例患者死亡，但调查员不知道试验组的分配情况，没有一例死亡被认为与药物有关（表2）。
表2.治疗8周发生的不良事件安全性人群研究结论
在使用标准抗生素治疗CDI症状减轻的患者中，口服SER-降低CDI复发风险方面的疗效显著优于安慰剂，并观察到SER-与安慰剂相似的安全性；且早在第1周就检测到患者肠道SER-相关菌种，并且发现其与已知抑制艰难梭菌芽孢萌发的胆汁酸谱相关。
参考文献：FeuerstadtP,et,al.SER-,anOralMicrobiomeTherapyforRecurrentClostridioidesdifficileInfection.NEnglJMed.Jan20;(3):-.
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