撰文
咸姐
责编
兮
#BioArt珍藏版综述#
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指在没有酒精或药物等继发性病因的情况下，5%以上的肝细胞发生大泡性脂肪变性。NAFLD是全球最普遍的肝脏疾病，影响了世界上约25%的人口，从非洲的13%到欧洲的23%和中东的32%不等。NAFLD表现为不同的表型，从单纯性脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌。在大多数NAFLD患者中，肝脏组织学表现为单纯性脂肪变性，而高达30%的患者表现为炎症和/或纤维化。NAFLD和单纯脂肪变性患者，特别是NASH或肝纤维化患者会出现长期并发症（主要是心血管疾病和恶性肿瘤），导致死亡率增加。随着肥胖、2型糖尿病和代谢综合征发病率的上升，NAFLD的发病率也正在上升，预计在未来10年NAFLD将成为肝硬化（需要肝移植）的主要原因。已有知识表明，NAFLD是一种复杂的系统疾病，其病理生理学主要集中在代谢功能障碍和脂肪毒性上，然而，目前公众对该疾病的了解仍然非常有限。
年12月20日，来自奥地利因斯布鲁克医科大学的HerbertTilg等人在NatureMetabolism上在线发表题为Non-alcoholicfattyliverdisease:theinterplaybetweenmetabolism,microbesandimmunity的综述，讨论NAFLD病理生理学的三大基石——代谢功能障碍、肠道微生物组改变以及先天性和适应性免疫失调，同时提出了一个概念，即代谢紊乱、生态失调和肝损伤免疫如何在NAFLD中建立自我放大的恶性循环，以及这种相互作用如何促进NASH和复杂NAFLD的进化。
代谢功能障碍与NAFLD
代谢功能障碍如肝脂肪变性被认为是NAFLD发病的重要早期步骤。NAFLD和2型糖尿病（T2DM）之间有着密切联系——超过70%的T2DM患者患有NAFLD，超过20%的NAFLD患者患有或即将罹患T2DM。因此，NAFLD与T2DM之间存在许多重叠的病理生理方面。在肥胖或T2DM患者中最常见的肝脏脂肪积累，不仅是NAFLD的第一个发病点，而且某些脂质产生的毒性也可能推动该疾病的进一步发展，如炎症、肝损伤和胰岛素抵抗。本文的作者从三个方面详细阐述了代谢功能障碍与NAFLD的密切联系。
1.肝脏的脂质代谢和糖代谢
肝脏脂肪变性是一个由多种原因所致的复杂的过程。脂质或游离脂肪酸（FFA）流入肝脏的增加和脂质从头合成（DNL）的增加（通常与肝脏胰岛素抵抗相关）在其中起着关键作用，而脂肪酸氧化和肝脏脂质输出的减少（以及其他机制）也可能起作用。与此同时，由于果糖主要通过DNL代谢成甘油三酯，因此，毫无疑问，脂肪和糖类（尤其是果糖）的过量摄入在NAFLD的病因中起着不可忽视的重要作用。
2.脂毒性和肝损伤
长期以来，人们一直认为脂质具有肝毒性，并会传播炎症反应。虽然甘油三酯素来被认为是脂肪毒性的主要罪魁祸首，但最近的证据表明胆固醇和鞘磷脂（SM）同样参与了脂质诱导的肝脏炎症。虽然大多数脂质以惰性甘油三酯的形式积聚在脂肪变性肝脏中，但某些脂质，如饱和脂肪酸、甘油二酰基、神经酰胺、自由胆固醇（FC）或SM，会产生脂肪毒性。核苷酸寡聚结构域包含蛋白质（NOD）-、LRR-和吡喃结构域包含蛋白质（NLRP）3炎症小体将脂质感应与炎症诱导联系起来，并被证明在肥胖和相关疾病中发挥作用。值得一提的是，尽管脂毒性的概念在NAFLD中得到了有力的证实（图1），但是70–80%的NAFLD患者从未发生脂肪变性肝脏炎症，提示宿主基因和可能特定的饮食脂质发挥着保护或抗炎功能。
除了引起炎症小体激活和氧化应激，脂毒性脂质也会扰乱内质网的功能，如脂质稳态。内质网功能紊乱，统称内质网应激，协调了肥胖、2型糖尿病和肝病中的关键细胞信号事件，并且被逐渐证明了在人类NAFLD中的作用。
3.胰岛素抵抗
尽管目前关于“先有鸡还是先有蛋”的问题尚未解决，肝脏脂肪变性是先于胰岛素抵抗发生，还是胰岛素抵抗导致肝脏脂肪变性尚不清楚，但是胰岛素抵抗已被认为是NAFLD的一个关键特征。肝脏胰岛素抵抗——胰岛素抑制肝脏葡萄糖生成的能力受损——存在于大多数NAFLD患者中，是NAFLD构成全身代谢紊乱的重要证据。肝脏胰岛素抵抗的病理生理学基础非常复杂，一方面各种脂质是系统性和组织特异性胰岛素抵抗的关键驱动因素，另一方面组织炎症也会影响胰岛素抵抗。总之，非炎症和炎症成分的复杂相互作用可能导致NAFLD患者的肝脏和全身胰岛素抵抗。
图1代谢紊乱与NAFLD
肠道菌群失调与NAFLD
越来越多的证据表明，肠道菌群-肝脏轴在NAFLD中起着关键作用，尤其是在向更晚期疾病发展的过程中。大量的临床前模型和充足动力的人体研究表明，NAFLD患者的微生物群发生了改变。而肠道菌群影响脂肪肝疾病的潜在机制一方面来自肠道菌群的代谢产物，另一方面由细菌内毒素所驱动。此外，随着研究的深入，胆汁酸在NAFLD中的作用日益受到重视，NAFLD患者表现出空腹和餐后血清中胆汁酸浓度的升高，这与更严重的肝病相关，并与胰岛素抵抗有关，但与肝脏炎症无关。同时有临床试验证明奥贝胆酸或24-去氧胆酸可改善NAFLD症状，也证实了胆汁酸在NAFLD中发挥关键作用。
当然，尽管越来越多的临床前试验和临床研究证明了肠道生物失调在NAFLD中起作用，但是哪些菌株（或菌株的缺乏）可能驱动该疾病的一些关键特征，如肝脏脂肪变性、炎症、肝损伤或胰岛素抵抗的进程仍有待进一步地阐明。
免疫失调与NAFLD
越来越多的研究发现，先天性免疫和适应性免疫均与代谢紊乱（如NAFLD）密切相关。
1.先天免疫驱动代谢性炎症
NAFLD期间的无菌性炎症被认为是由先天免疫系统触发的，先天免疫在NAFLD中至关重要。许多免疫代谢紊乱，如NAFLD，以间歇性慢性低等级炎症为特征（称为“代谢性炎症”）。早在十多年前科学家们就提出，肝脏炎症可能是由胃肠道（微生物和/或饮食）和脂肪组织（脂质、细胞因子）发出的各种信号引起的。越来越多的证据表明，体育活动的程度、肠道微生物群的稳定性、饮食因素和某些脂质浓度或组合可能是导致NAFLD慢性炎症的主要因素。尤其是在肥胖和肥胖相关疾病中，脂肪组织已成为循环促炎细胞因子的主要来源，从而影响肝脏炎症的程度。
主要来源于免疫细胞的细胞因子和相关介质在任何炎症状态下都发挥着重要作用，而促炎细胞因子已被证实在NAFLD（尤其是NASH）中高度表达。值得注意的是，NAFLD的炎症促进机制可能是特定的分子过程的结果，而不是细胞因子的非特异性激活。此外，NLRP3和各种Toll样受体（TLR）影响着NAFLD的关键途径，包括肝脏和脂肪组织的炎症浸润以及胰岛素敏感性的调节。事实上，通过某些TLR或炎症介质的活性调节肠道菌群可能导致与之相关炎症的改变，进而可能加重肝脏炎症和NAFLD。因此，先天免疫、微生物组成的改变、肠道微生物易位的增加和细胞先天免疫感知途径的结合可能都有助于在肝脏中建立慢性炎症。
2.NAFLD中的适应性免疫
适应性免疫有助于控制癌症中病原体感染或转化细胞，这主要是通过特定CD8+T细胞杀死其靶细胞而实现效应功能的，在NAFLD的背景下理解适应性免疫的调节已经受到越来越多的