北京时间年7月4日晚23时，北京大学钟超课题组在《自然—代谢》（NatureMetabolism）在线发表论文。
该项工作发现PD-1信号通过限制淋巴组织诱导细胞（Lymphoidtissueinducer，简称LTi）活化过程中脂肪酸氧化促进其免疫效应功能，从而维持肠道稳态，缓解肠道炎症。
PD-1/PD-L1抑制剂目前已被FDA批准应用于包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、头颈癌等二十余种癌症的治疗，较传统治疗取得较好效果。然而，PD-1/PD-L1阻断往往伴随免疫相关副作用（immune-relatedadverseevents，简称irAEs），严重者导致免疫治疗中断。肠炎作为PD-1/PD-L1抑制剂治疗过程中的常见irAEs，其发生机制至今尚不清楚。因此，深入探讨PD-1信号对肠道稳态的调控作用，有利于对PD-1抑制剂肿瘤治疗过程中副反应的防护。
首先，研究者发现PD-1基因（Pdcd1）缺失会导致小鼠肠道菌群紊乱、肠炎易感，重复了肿瘤免疫治疗中PD-1抑制剂引起肠炎发生的临床现象。LTi是富集于哺乳动物肠道的一群天然免疫细胞，通过分泌效应细胞因子IL-22对维持肠道稳态具有重要作用。研究者发现PD-1分子在结肠LTi细胞上高水平表达，然而，其信号是否对LTi的功能存在调控作用仍未见报道。利用LTi细胞Pdcd1缺失的条件性敲除小鼠，研究者证明PD-1信号通过促进LTi细胞分泌IL-22，对维持肠道稳态、减缓肠炎发生具有重要作用。
机制上，研究者利用单细胞测序（scRNA-seq）、细胞能量代谢检测等技术，发现LTi细胞活化过程中会发生脂合成及糖代谢增强的代谢重编程，而PD-1信号缺失导致活化LTi细胞脂肪酸氧化（FAO）水平异常增高，进而抑制其IL-22的表达。据此，研究者利用Etomoxir等FAO抑制剂或通过构建LTi细胞FAO限速酶Cpt1的条件性敲除小鼠均有效恢复了PD-1信号缺失LTi中的IL-22表达。
图1：单细胞测序分析LTi细胞活化过程的代谢重塑
总而言之，本研究揭示PD-1信号调控肠道LTi细胞活化过程中的代谢重编程，从而促进其发挥免疫效应功能，维持肠道稳态。同时，本研究也为PD-1抑制剂治疗过程中出现的肠炎副反应提供了一种可能的解释，为针对性治疗提供了参考策略。
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